對(duì)于2型糖尿病的管理，預(yù)防心血管病等并發(fā)癥和提高患者生活質(zhì)量是主要目標(biāo)。其中，ASCVD、HF及CKD等合并癥的評(píng)估被認(rèn)為是非常關(guān)鍵的內(nèi)容，直接影響了后續(xù)的治療選擇。

近年來(lái)，得益于新型降糖藥物CVOT的進(jìn)展，SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑等創(chuàng)新藥物帶來(lái)的心血管獲益得到了證實(shí)，基于此，新版共識(shí)結(jié)合這些最新進(jìn)展進(jìn)行了具體推薦，即在二甲雙胍和生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，將具有ASCVD或CKD的患者篩選出來(lái)，給予特別的關(guān)注和治療。

對(duì)于伴有ASCVD的2型糖尿病患者，推薦將證實(shí)具有心血管獲益的SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑作為血糖管理的一部分。 對(duì)于合并ASCVD的2型糖尿病患者，如同時(shí)合并HF或需對(duì)HF特別關(guān)注時(shí)，推薦SGLT2抑制劑治療。對(duì)于合并CKD的2型糖尿病患者，無(wú)論是否伴有心血管疾病，考慮應(yīng)用已證實(shí)可降低CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的SGLT2抑制劑。若SGLT2抑制劑禁忌或不合適，可考慮應(yīng)用已證實(shí)可降低CKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的GLP-1受體激動(dòng)劑。

對(duì)于這兩類新型降糖藥物的推薦排序根據(jù)證據(jù)等級(jí)，SGLT2抑制劑中，恩格列凈優(yōu)于卡格列凈。

以上為本次共識(shí)更新的重點(diǎn)內(nèi)容。值得指出的是，共識(shí)同時(shí)還強(qiáng)調(diào)了在2型糖尿病患者治療的極早期階段，就應(yīng)考慮其是否合并有心血管疾病或CKD病史等，以及患者的體重和低血糖風(fēng)險(xiǎn)，以便在更早期階段即給予患者更加優(yōu)化的治療，增加臨床獲益。

2018年ADA糖尿病指南中也同樣納入了最新CVOT，明確指出糖尿病合并ASCVD的患者首先采取生活方式干預(yù)和二甲雙胍治療，在考慮藥物特異性和患者因素后，可聯(lián)合一種被確認(rèn)可降低主要心血管不良事件和（或）心血管死亡率的降糖藥物，推薦SGLT2抑制劑恩格列凈和GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽（A），卡格列凈可以考慮應(yīng)用（C）。

毋庸置疑，國(guó)際指南、共識(shí)在降糖治療路徑上做的重大更新均是得益于近年來(lái)糖尿病領(lǐng)域新型降糖藥物的發(fā)展及其臨床證據(jù)的積累。

心血管并發(fā)癥始終都是糖尿病管理中的重中之重，但既往多年來(lái)，多項(xiàng)降糖藥物的CVOT均未能證實(shí)降糖治療的心血管獲益。

這一僵局隨著2015年EASD年會(huì)期間揭曉的EMPA-REG OUTCOME研究結(jié)果而打破，其首次證實(shí)了對(duì)于合并心血管疾病的2型糖尿病患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用SGLT2抑制劑恩格列凈較安慰劑可顯著降低主要復(fù)合心血管終點(diǎn)發(fā)生率及心血管和全因死亡率。EMPA REG OUTCOME研究因此也被認(rèn)為是近年來(lái)糖尿病治療領(lǐng)域最具影響力、最為重大和極具臨床意義的里程碑式研究之一。

也正是基于EMPA REG OUTCOME研究的高質(zhì)量證據(jù)，包括ADA糖尿病指南，迄今全球已有50多個(gè)指南都納入了EMPA-REG OUTCOME的臨床證據(jù)，并在SGLT2抑制劑中優(yōu)先推薦恩格列凈列。

EMPA-REG OUTCOME研究共納入7020例確診合并心血管疾病的2型糖尿病患者，評(píng)估了在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用恩格列凈（10 mg或25 mg qd）或安慰劑治療在療效與安全性方面的差異。研究的主要復(fù)合終點(diǎn)為心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。研究的中位隨訪時(shí)間為3.1年，分析結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，恩格列凈組主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低14%[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.86，P=0.04]、心血管死亡降低38%、因HF導(dǎo)致的住院減少35%、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%。后續(xù)開展的EMPA-REG OUTCOME研究事后分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，恩格列凈可減少腎臟方面的硬終點(diǎn)，包括肌酐水平加倍、接受透析治療、換腎或因腎臟原因?qū)е碌乃劳觥?/span>在今年EASD年會(huì)上展示的一項(xiàng)EMPA-REG OUTCOME研究的亞組分析顯示，無(wú)論患者的基線狀況和心功能情況如何，恩格列凈治療組患者在腎臟方面的獲益程度一致，新發(fā)腎病、肌酐翻倍、微量蛋白尿到大量蛋白尿進(jìn)展等風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組顯著降低。

后續(xù)又有ELIXA、LEADER、SUSTAIN、EXSCEL、CANVAS等研究陸續(xù)公布結(jié)果，11月10日，最新的達(dá)格列凈心血管結(jié)局研究——DECLARE TIMI 58研究結(jié)果也正式在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表，其結(jié)果再次證明了SGLT2抑制劑的安全性，達(dá)格列凈較安慰劑降低2型糖尿病患者的主要心血管不良事件（MACE）、心血管死亡和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)雖然未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可顯著降低HF住院和腎病風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2 抑制劑CVOT的部分結(jié)果如圖1、2所示。

圖1  SGLT2抑制劑CVOT中的MACE風(fēng)險(xiǎn)

  圖2 SGLT2抑制劑CVOT中的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)

小結(jié)

創(chuàng)新藥物的發(fā)展推動(dòng)臨床診療的進(jìn)步在醫(yī)療領(lǐng)域司空見慣，在糖尿病治療領(lǐng)域內(nèi)，以恩格列凈為代表的新型降糖藥物為這一領(lǐng)域的發(fā)展注入了強(qiáng)勁動(dòng)力。但研究者仍未停止腳步，仍在繼續(xù)積累著這些藥物臨床應(yīng)用有效性與安全性的數(shù)據(jù)。