本文作者國泰君安醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)，原文標(biāo)題《17種抗癌藥終納醫(yī)保，深度解讀腫瘤治療的靶向時(shí)代》。

10月10日早間，中國政府網(wǎng)公告：國家醫(yī)療保障局將17種抗癌藥納入醫(yī)保報(bào)銷目錄。此次納入藥品目錄的17個(gè)藥品中包括12個(gè)實(shí)體腫瘤藥和5個(gè)血液腫瘤藥，均為臨床必需、療效確切、參保人員需求迫切的腫瘤治療藥品，其中也包括多種腫瘤靶向藥物。

事實(shí)上，伴隨基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、表觀遺傳學(xué)以及腫瘤免疫學(xué)等基礎(chǔ)科學(xué)探索不斷深入，腫瘤靶向藥物研發(fā)近年來已經(jīng)取得了突出進(jìn)展，目前已上市靶向藥物達(dá)百余種、涵蓋27種常見癌癥治療，在非小細(xì)胞肺癌、白血病、乳腺癌等領(lǐng)域取得了重大的進(jìn)展。

作為新藥研發(fā)皇冠上的明珠，靶向腫瘤藥將是未來相當(dāng)長時(shí)間內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)的最重要方向之一。

我國占全世界癌癥新發(fā)病例四分之一，已經(jīng)成為全球癌癥的發(fā)病人次最多的國家。截止到2017年我國已經(jīng)批準(zhǔn)20余個(gè)癌癥靶向藥物上市，其中大多數(shù)為進(jìn)口藥物。雖然部分產(chǎn)品進(jìn)入醫(yī)保價(jià)格有所下降，但藥物可及性仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)未滿足。靶向新藥研發(fā)不僅是企業(yè)追逐熱點(diǎn)，更具有極大的社會(huì)學(xué)意義。

國泰君安醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)用五萬字長文總結(jié)并科普了當(dāng)下腫瘤靶向治療研發(fā)的進(jìn)展，此處僅取其行業(yè)發(fā)展概況部分，以期幫助投資者總覽行業(yè)現(xiàn)狀。若想了解具體藥物的研發(fā)情況，請(qǐng)參閱完整版報(bào)告。

01 時(shí)代巨變：腫瘤細(xì)胞治療進(jìn)入靶向時(shí)代

究竟什么是腫瘤的靶向治療呢？這要從腫瘤的病理說起。

腫瘤從突發(fā)到后續(xù)衍變，主要是遺傳和克隆化選擇的結(jié)果，是多因素、多步驟、多基因共同參與下的病發(fā)過程。

其三個(gè)顯著的基本特征為不死性、遷移性和接觸抑制喪失，其具體表現(xiàn)為：1）逃避增殖；2）分化調(diào)節(jié)信號(hào)指令；3）具備無限增殖的能力，逃避凋亡；4）侵襲性：新生血管生成能力。

細(xì)胞周期是細(xì)胞倍增必須經(jīng)過的過程，通過對(duì)其研究為腫瘤臨床診斷及治療提供了主要思路—控制腫瘤細(xì)胞失控性增殖。

最近20年抗癌藥物的研發(fā)發(fā)生了一系列令人矚目的進(jìn)展，其基礎(chǔ)是人們對(duì)于基因和表觀遺傳學(xué)認(rèn)知的不斷加深，逐步認(rèn)清基因和表觀遺傳變異對(duì)于調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物化學(xué)反應(yīng)過程和信號(hào)通路的重要作用。

回溯科研進(jìn)程，第一代抗癌藥物誕生于20世紀(jì)50年代，此類藥物多是從大量化合物中篩選出來的細(xì)胞毒性分子，通過破壞腫瘤細(xì)胞的DNA、抑制DNA合成或者干擾細(xì)胞分裂，進(jìn)而抑制腫瘤的生長。

例如天然產(chǎn)物微管抑制劑紫杉醇、經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾的環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺等。細(xì)胞毒性藥物在治療白血病、淋巴瘤、兒童惡性腫瘤中取得了較大的進(jìn)展。

20世紀(jì)九十年代末，藥物研發(fā)人員逐漸意識(shí)到經(jīng)典細(xì)胞毒性藥物研究遇到了一定的瓶頸，難以繼續(xù)提高生存率。而這期間癌癥基礎(chǔ)研究和大規(guī)?；蚪M學(xué)的發(fā)展為新型分子靶點(diǎn)研究打下了理論和技術(shù)基礎(chǔ)。

1997年第一個(gè)大分子靶向藥物利妥昔單抗上市用于非霍奇金淋巴瘤的治療，2001年第一個(gè)小分子BCR-ABL抑制劑伊馬替尼上市用于晚期費(fèi)城染色體陽性的慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)的治療，腫瘤的治療逐步進(jìn)入了靶向時(shí)代。

02 靶向治療的基礎(chǔ)是腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制

細(xì)胞癌變是多基因參與、多階段交替的極其復(fù)雜過程，而通過細(xì)胞信號(hào)通路的信號(hào)傳導(dǎo)是一切發(fā)生的基礎(chǔ)。

我們將通過細(xì)胞或者胞內(nèi)受體感受胞外化學(xué)信號(hào)分子的刺激，經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)弄轉(zhuǎn)換，進(jìn)而影響細(xì)胞生物學(xué)功能的過程稱之為細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，此類信號(hào)傳導(dǎo)中信號(hào)分子組成的系統(tǒng)被稱之為細(xì)胞信號(hào)通路（Cell Signaling Pathways）。

細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)主要分為以下步驟：

1）特定細(xì)胞釋放出信息物質(zhì)及配體（ligand）；

2）配體經(jīng)過血循環(huán)等擴(kuò)散到達(dá)靶向細(xì)胞；

3）與靶向細(xì)胞受體（receptor）發(fā)生特異型結(jié)合，受體對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換進(jìn)而啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)部信使系統(tǒng)；

4）靶向細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)部的增殖、分化、凋亡、遷移及新陳代謝等生物活動(dòng)，完成信號(hào)傳導(dǎo)釋放。

信號(hào)傳導(dǎo)出現(xiàn)問題，將會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)外界刺激產(chǎn)生不正確的反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞病變：腫瘤細(xì)胞中，信號(hào)分子及轉(zhuǎn)錄因子的基因突變，導(dǎo)致信號(hào)傳導(dǎo)和信號(hào)轉(zhuǎn)錄發(fā)生變化，從而進(jìn)一步導(dǎo)致抑癌基因失活，誘發(fā)癌癥。

此外，基因的缺失或者擴(kuò)增，基因組DNA基因組蛋白編碼改變，都可以引起信號(hào)分子或者轉(zhuǎn)錄因子的過度表達(dá)或確實(shí)，最終導(dǎo)致腫瘤生成。

對(duì)于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖認(rèn)知的不斷深入，帶來的是腫瘤治療理念的重大轉(zhuǎn)變：由傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部異常信號(hào)系統(tǒng)靶點(diǎn)的研究。

隨著人們對(duì)于惡性腫瘤細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)認(rèn)知的不斷加強(qiáng)，使得對(duì)于癌細(xì)胞的研究從細(xì)胞生物學(xué)水平進(jìn)階到分子生物學(xué)水平：癌基因、抑癌基因、細(xì)胞凋亡、腫瘤血管形成等領(lǐng)域研究不斷深入。

大量以腫瘤的分子遺傳學(xué)改變及其在腫瘤細(xì)胞水平的表達(dá)為靶點(diǎn)的新型抗腫瘤藥物研發(fā)火熱—單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、蛋白酶小體抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑等。

受體酪氨酸氨激酶（Receptor tyrosine kinase, RTKS）最大的一類酶聯(lián)受體，目前已發(fā)現(xiàn)有50多種不同的RTKs家族成員。除此外還有其他通路靶點(diǎn)治療藥物，本文中我們將以靶點(diǎn)作用位點(diǎn)和機(jī)理相結(jié)合的方式介紹一下腫瘤靶向藥物研發(fā)的熱門靶點(diǎn)和未來趨勢(shì)。

03 熱門靶點(diǎn)的主要分類

1. 表皮生長因子受體（HER）家族

HER（human epidermal receptor，人表皮生長因子受體）家族屬于四個(gè)密切相關(guān)的I型受體酪氨酸激酶（RTK）家族胞膜受體之一，與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。所有HER家族受體都由一個(gè)胞外配體結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)與和一個(gè)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域三個(gè)部分組成。

HER受體通過形成二聚體磷酸化其胞內(nèi)的激酶結(jié)構(gòu)域，從而啟動(dòng)系列與細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。EGFR由胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)三部分構(gòu)成，共同參與細(xì)胞增殖、凋亡存活、腫瘤器官血管的發(fā)生和發(fā)展。主要表達(dá)于多種上皮、間葉和神經(jīng)組織內(nèi)。

正常狀態(tài)下，EGFR是單體存在，當(dāng)期與相關(guān)配體，如表皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-α）等外界刺激結(jié)合后，可以進(jìn)一步形成同源/異源二聚體，進(jìn)一步刺激細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的活化，其酪氨酸殘基結(jié)合ATP后，二聚體發(fā)生磷酸化并激活下游兩條主要信號(hào)通路，進(jìn)而激活多種下游信號(hào)路徑，促進(jìn)細(xì)胞生長和細(xì)胞周期進(jìn)程，包括促進(jìn)細(xì)胞增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移、侵襲和抑制細(xì)胞凋亡。

EGFR為一種跨膜受體，激活后可促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)移、細(xì)胞增殖、血管生成

數(shù)據(jù)來源：Molecular predictors of response to epidermal growth factor receptor antagonists in non-small-cell lung cancer，期刊：J Clin Oncol, 2007年；Epidermal growth factor receptor inhibition strategies in oncology, 期刊：Endocrine-Related Cancer, 2004年。

目前全球已上市17個(gè)靶向EGFR藥物，根據(jù)結(jié)合位置的不同，主要分為兩類：一類是作用于細(xì)胞內(nèi)的小分子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）；另一類是作用于細(xì)胞外的單克隆抗體。適應(yīng)癥包括非小細(xì)胞型肺癌（NSCLC）、頭頸癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等。

2. 腫瘤血管生成靶向抑制劑

20世紀(jì)60年代，Judah Folkman首次提出了腫瘤生長同時(shí)需要伴有脈管系統(tǒng)生長的全新概念：腫瘤自身細(xì)胞釋放的相關(guān)刺激因子，能夠誘導(dǎo)腫瘤周圍血管的生成。

血管生成理論進(jìn)展過程

數(shù)據(jù)來源：Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74，國泰君安證券研究。

以此理論為基礎(chǔ)，越來越多的抗血管生成靶向藥物不斷問世。而抗血管生成藥物由于其特異性好、劑量小、療效高和不易耐藥等特點(diǎn)，已經(jīng)成為腫瘤靶向研發(fā)的絕對(duì)熱門領(lǐng)域。

血管生成是腫瘤發(fā)展惡化的基礎(chǔ)。腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)多因素、多步驟、多基因共同參與的綜合病變過程，維持腫瘤細(xì)胞的進(jìn)化與死亡比例是影響腫瘤生長速度的重要因素。當(dāng)腫瘤從早期進(jìn)一步發(fā)展的時(shí)候，維持腫瘤細(xì)胞生長的基礎(chǔ)是充足的營養(yǎng)物質(zhì)，而運(yùn)輸營養(yǎng)物質(zhì)的媒介即是腫瘤血管。

在腫瘤細(xì)胞發(fā)生早期，腫瘤細(xì)胞可以通過組織滲透維持生長。但當(dāng)其直徑超過1-2mm之后，必須構(gòu)建提供自身營養(yǎng)的血管系統(tǒng)。腫瘤細(xì)胞通過分泌血管生成調(diào)節(jié)分子如VEGF促進(jìn)其自組織血管生成，刺激內(nèi)皮細(xì)胞活化、分泌血管生成所需要的其他因子如基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等，并為腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)支撐。

血管生成是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵因素之一

數(shù)據(jù)來源：Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74，國泰君安證券研究。

自從20世紀(jì)70年代Folkman提出腫瘤生長依賴于新生血管，并發(fā)現(xiàn)了血管生成抑素（angioatatin）和內(nèi)皮抑素（endostatin）后，把向腫瘤新生血管抑制劑研究取得長足的發(fā)展。以貝伐珠單抗（avastin）為代表的腫瘤新生血管抑制劑受到了廣泛的認(rèn)可和進(jìn)一步的研究。

從腫瘤血管生成機(jī)制中我們可以發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管的發(fā)生和發(fā)展需要一系列的信號(hào)通路傳導(dǎo)、多因素共同完成。針對(duì)其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的各環(huán)節(jié)發(fā)生因子研發(fā)的抑制劑，都可以不同程度的阻礙腫瘤血管新生，進(jìn)而抑制實(shí)體腫瘤的生長。如抑制血管內(nèi)表皮生長因子的VEGF單抗Avastin和小分子藥物舒尼替尼、索拉菲尼，MMP抑制劑Marimastat等。

3. 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑

蛋白酪氨酸激酶屬于研究較為成熟的靶點(diǎn)機(jī)制，其信號(hào)傳導(dǎo)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系極為密切，是最為重要的靶向腫瘤藥物研發(fā)方向之一。

目前科學(xué)界認(rèn)為人類基因組中1%的基因編碼蛋白激酶中，大約有90%以上為酪氨酸激酶，是家族最為龐大的靶向蛋白酶受體。蛋白酪氨酸激酶（Protein tyrosine kinase，PTK）可以催化多種蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化,通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖和分化。

研究表明約有50%的原癌基因和癌基因產(chǎn)物具有PTK活性，PTK的異常表達(dá)會(huì)引起細(xì)胞增殖的異常，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。另外，PTK的異常表達(dá)也與腫瘤的侵襲，轉(zhuǎn)移和化療耐藥相關(guān)。

因此，近年來以PTK為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)進(jìn)展迅速,約有80%的PTK被作為藥物靶點(diǎn)開發(fā),此類藥物即為酪氨酸激酶抑制劑-TKI。

與傳統(tǒng)化療藥相比，

替尼類藥物在臨床應(yīng)用中呈現(xiàn)療效顯著且副作用小等特點(diǎn)

。傳統(tǒng)化療藥物是細(xì)胞毒性藥物，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)人體正常細(xì)胞尤其是增殖較快的細(xì)胞如骨髓造血細(xì)胞和胃粘膜上皮細(xì)胞等造成一定的損傷，所以副作用較大。 而替尼類藥物是小分子抑制劑,能夠滲透過細(xì)胞膜，并靶向腫瘤細(xì)胞和周圍內(nèi)皮和血管激酶受體的特定部位，從而阻斷細(xì)胞增殖信號(hào)傳導(dǎo)途徑，靶向性強(qiáng)，因此副作用小。并且與大分子單克隆抗體藥物注射劑相比，小分子TKIs可制成口服制劑，服用方便。 《我不是藥神》里治療白血病的格列衛(wèi)，學(xué)名是伊馬替尼，就是最早被引進(jìn)國內(nèi)的替尼類藥物之一。

4. 其他靶點(diǎn)治療藥物：日新月異，百舸爭流

除以上介紹的靶點(diǎn)外，還有一些細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的重要靶點(diǎn)，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑也非常重要，例如c-MET、RAS、BCR/ARL、BTK等，近年來隨著研究的不斷深入，此類靶點(diǎn)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的重要作用也被不斷認(rèn)知，其在多種發(fā)病機(jī)制及病理生理過程中、甚至人類行為反應(yīng)和認(rèn)知方面發(fā)揮重要作用。

04 靶向藥物發(fā)展與展望：雄關(guān)漫道，前途光明

靶向藥物的成功發(fā)展高度依賴于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，包括遺傳學(xué)、基因組學(xué)、生物信息學(xué)、細(xì)胞和分子生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、腫瘤生物學(xué)、藥理藥代等。

而我們也欣喜的看到，隨著靶點(diǎn)信號(hào)通路研究的深入、基礎(chǔ)藥學(xué)研究技術(shù)的進(jìn)步，靶向藥物的發(fā)展突飛猛進(jìn)，產(chǎn)品創(chuàng)新不斷升級(jí)。

對(duì)創(chuàng)新研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的考慮使得國內(nèi)靶點(diǎn)研究扎堆現(xiàn)象突出。1990-2000年進(jìn)入臨床的抗癌藥物成功率只有5%，而其他疾病新藥研發(fā)的成功率高達(dá)11%。后來受益于FDA優(yōu)先審評(píng)以及孤兒藥的快速審評(píng)，到2006年研發(fā)成功率提升到8%。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)2000-2009年新型抗癌藥物的研發(fā)周期為6.9年，僅低于中樞神經(jīng)藥物。尤其是藥物研發(fā)推進(jìn)到II期與III期過渡階段失敗率非常高。

目前國內(nèi)靶向藥物研發(fā)扎堆集中在激酶抑制劑等熱門靶點(diǎn)，其中EGFR、VEGFR、HER2等熱門靶點(diǎn)集中申報(bào)較多，而Raf、MEK、JAK等今年來國外熱門靶點(diǎn)則研究較少，機(jī)制創(chuàng)新及新靶點(diǎn)探索不足。

本土研發(fā)創(chuàng)新現(xiàn)狀——靶點(diǎn)扎堆，“高水平” 重復(fù)

數(shù)據(jù)來源：國泰君安證券研究

每一次研發(fā)的進(jìn)步都是方法學(xué)的進(jìn)步。根據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，1990年早期，新藥研發(fā)失敗的主要原因集中于較差的藥代動(dòng)力學(xué)以及有限的生物活性。隨著人們開始運(yùn)用吸收、分步、代謝和排泄（ADME）來進(jìn)行預(yù)測(cè)分析和研究應(yīng)用后，2000年臨床失敗率從40%下降到了10%。

隨著科研人員對(duì)于靶點(diǎn)和信號(hào)傳導(dǎo)通路基礎(chǔ)研究的積累和基因組序列時(shí)代的到來，靶向藥物的臨床研發(fā)成功率也在提升，例如我們熟悉的酪氨酸激酶抑制劑已成成為國內(nèi)最為火熱的研究方向之一。

近年來隨著一系列技術(shù)應(yīng)用的重大突破，例如應(yīng)用高通量基因組學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)、識(shí)別分子生物標(biāo)志、生物和化學(xué)信息學(xué)統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)展，都極大的提高了研發(fā)進(jìn)度和研發(fā)成功率。但新的問題仍然不斷出現(xiàn)，臨床藥效缺失（51%）和毒性（19%）仍然是二期研發(fā)中失敗的主要方向。

伴隨著科研工作人員的研究方向從原來的尋找細(xì)胞毒性藥物，到對(duì)分子靶向藥物的探究，諸多靶向藥物不斷問世，極大的提高了患者的生存周期和生活質(zhì)量，但癌癥是一個(gè)極其復(fù)雜的系統(tǒng)性疾病，許多障礙需要克服。例如克隆異質(zhì)性和生物化學(xué)反饋回路引起的耐藥性等問題。

現(xiàn)代藥物研發(fā)全流程

數(shù)據(jù)來源：國泰君安證券研究

未來展望1：聯(lián)合用藥正在逐漸成為主流治療手段的發(fā)展方向

盡管有關(guān)腫瘤增殖和侵襲信號(hào)傳導(dǎo)通路的研究不斷進(jìn)展，但許多腫瘤細(xì)胞均具有冗余的備用通路，因此容易導(dǎo)致對(duì)主要通路抑制藥物出現(xiàn)適應(yīng)性。

單一靶點(diǎn)容易出現(xiàn)療效欠佳的原因有以下幾種可能：

第一，由于突變或遺傳事件影響藥物本身靶點(diǎn)進(jìn)而產(chǎn)生耐藥性；

第二，出現(xiàn)可以繞過受抑激酶靶點(diǎn)而激活下游蛋白的其他畸變；

第三，不同層次的遺傳改變活化冗余的異常信號(hào)通路。

雖然目前多種多靶點(diǎn)抑制劑得到了很好的研究和發(fā)展，通過針對(duì)集中或者全部蛋白激酶進(jìn)行篩選，獲得可以獨(dú)特抑制數(shù)種激酶的抑制劑如索拉菲尼，但多個(gè)純正靶點(diǎn)聯(lián)合用藥貌似更具有理論優(yōu)勢(shì)：

第一，聯(lián)合應(yīng)用沒有劑量限制交叉毒性的藥物，可以最大限度的發(fā)揮細(xì)胞殺傷效應(yīng)，減少細(xì)胞毒性。

第二，腫瘤細(xì)胞對(duì)某些特定治療具有內(nèi)源性抗性，聯(lián)合應(yīng)用單一靶點(diǎn)藥物可以擴(kuò)大殺傷效應(yīng)范圍。

第三，聯(lián)合用藥可以組織或者減緩新的耐藥細(xì)胞的出現(xiàn)。

尤其是近些年，隨著免疫治療的興起，PD-1/PD-L1與靶向藥物聯(lián)合用藥的嘗試層出不窮，有利于發(fā)揮腫瘤殺傷上的互補(bǔ)作用，克服I/O應(yīng)答率不足的問題。

國際藥企先后開展了PD-1/PD-L1與IDO抑制劑、VEGFR抑制劑、BRAF抑制劑、CD122R激動(dòng)劑等靶向藥物聯(lián)合用藥，取得了積極的臨床進(jìn)展；本土創(chuàng)新藥企恒瑞醫(yī)藥亦開展了多個(gè)PD-1單抗聯(lián)合靶向藥臨床研究，尤其是在聯(lián)合抗VEGF領(lǐng)域快速追趕國際同行的進(jìn)度。

未來展望2：小分子靶向藥物研發(fā)重回?zé)狳c(diǎn)，前景廣闊大有可為

與大眾認(rèn)知不同，盡管目前大分子生物藥在現(xiàn)有已上市超級(jí)重磅品種中占據(jù)主流，然而近些年FDA批準(zhǔn)的小分子藥物新藥上市申請(qǐng)（NDA）數(shù)量，大幅超越生物制品上市許可申請(qǐng)（BLA）數(shù)目，小分子藥物漸入收獲高峰期。

此外，上一輪小分子研發(fā)熱點(diǎn)集中在激酶為主要靶點(diǎn)的替尼類藥物，有相當(dāng)大的局限性。

近些年，隨著基礎(chǔ)科學(xué)和藥物研發(fā)領(lǐng)域的進(jìn)步，靶向G蛋白、靶向組蛋白、靶向DNA、靶向RNA等的研發(fā)漸入佳境，在靶點(diǎn)上提供了更廣闊的可能，引發(fā)新一輪的小分子藥物研發(fā)熱潮。

FDA近幾年批準(zhǔn)的NDA遠(yuǎn)多于BLA數(shù)目

數(shù)據(jù)來源：FDA，國泰君安證券研究

未來展望3：新技術(shù)手段重塑創(chuàng)新靶點(diǎn)的篩選與研發(fā)流程

癌癥發(fā)展的基礎(chǔ)特征是遺傳不穩(wěn)定性，以單一基因變化為目標(biāo)的研發(fā)思路必然不具有持續(xù)性。涉及更加相應(yīng)于靶點(diǎn)治療的設(shè)計(jì)和開發(fā)是科研者不斷的追求。我們相信新的小分子靶點(diǎn)通過人類癌癥和模式生物的高通量分析中將會(huì)不斷涌出，但關(guān)于單獨(dú)靶點(diǎn)的成藥范圍、癌癥多基因在成藥通路中的程度還沒有量化的標(biāo)準(zhǔn)。

例如，目前癌癥蛋白激酶組的成藥在單一激酶或緊密聯(lián)系的激酶亞型組方面很容易做到，但改善激酶抑制劑的合理組合仍是待解決問題。因此在實(shí)際臨床研發(fā)過程當(dāng)中，不僅考驗(yàn)各公司的研發(fā)能力，研發(fā)策略的選擇也考驗(yàn)著立項(xiàng)人員對(duì)科學(xué)進(jìn)展的把控。

近年來，人工智能等新技術(shù)的發(fā)展，革新了新藥研發(fā)的思路，大幅提升了靶點(diǎn)選擇、化合物篩選、合成、晶型、適應(yīng)癥預(yù)測(cè)等環(huán)節(jié)的研發(fā)效率，為新藥研發(fā)提供了更多的助力，未來有望發(fā)揮更大的推動(dòng)作用。

人工智能重塑藥物發(fā)現(xiàn)思路和流程

數(shù)據(jù)來源：《Nature Drug Discovery》

癌癥基因的信號(hào)通路復(fù)雜多變，需要我們更加深入的系統(tǒng)生物方法學(xué)去理解這些網(wǎng)絡(luò)在動(dòng)力學(xué)、通路的交叉反饋和前饋環(huán)路等方面的功能，基礎(chǔ)廣泛的系統(tǒng)生物方法用于藥物發(fā)現(xiàn)需要計(jì)算能力和生物信息資源去實(shí)現(xiàn)。而在新藥研發(fā)中，生物標(biāo)記、藥理學(xué)位追蹤、臨床試驗(yàn)的優(yōu)化創(chuàng)新、活檢和腫瘤標(biāo)本質(zhì)量等具體開發(fā)技術(shù)上，仍存在較大的研發(fā)空間。

05 風(fēng)險(xiǎn)提示

一、新藥研發(fā)是一個(gè)漫長且風(fēng)險(xiǎn)極高的過程，不僅需要較大額度的資金循環(huán)投入，更要承擔(dān)新藥研發(fā)失敗帶來的風(fēng)險(xiǎn)；

二、目前抗腫瘤靶向藥物進(jìn)展較快，代際迭代加速，新藥研發(fā)存在即使成功推出，但仍面臨激烈市場(chǎng)競爭激烈、或者機(jī)制療效對(duì)比優(yōu)勢(shì)減弱的風(fēng)險(xiǎn)；

三、醫(yī)藥行業(yè)政策改革不斷，雖然研發(fā)臨床、審批等速度明顯加快，但相應(yīng)的國外創(chuàng)新產(chǎn)品進(jìn)入中國的速度也在加快，存在市場(chǎng)競爭加劇的風(fēng)險(xiǎn)。

以上內(nèi)容節(jié)選自國泰君安證券已經(jīng)發(fā)布的證券研究報(bào)告《腫瘤靶向藥物：倍道而進(jìn)、百舸爭流》，具體分析內(nèi)容（包括風(fēng)險(xiǎn)提示等）請(qǐng)?jiān)斠娡暾鎴?bào)告。若因?qū)?bào)告的摘編產(chǎn)生歧義，應(yīng)以完整版報(bào)告內(nèi)容為準(zhǔn)。