過去一百多年,人們努力增強(qiáng)免疫激活機(jī)制,這些機(jī)制被人類用來消滅入侵者,其中包括腫瘤細(xì)胞。 但過去十年間,研究人員發(fā)現(xiàn),這種“免疫增強(qiáng)化”策略通常無法達(dá)到客觀緩解的目的,并有頻繁的免疫相關(guān)不良事件(irAEs)。 10月4日,耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授陳列平在Cell上發(fā)表了一篇題為“A Paradigm Shift of Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization”的展望文章,闡述了腫瘤免疫治療的歷程、現(xiàn)狀和方法,并提出“免疫正?;边@一對(duì)未來腫瘤免疫治療具有指導(dǎo)作用的理念。 讓人投鼠忌器的免疫增強(qiáng)化療法 免疫增強(qiáng)化療法的總體思路旨在激活和提高免疫反應(yīng),然而,癌癥可以發(fā)展出各種機(jī)制來逃避特定和非特定的免疫攻擊,這些策略統(tǒng)稱為“免疫逃逸機(jī)制”。已有的大量證據(jù)表明,這種免疫逃逸機(jī)制通常導(dǎo)致局部的免疫抑制,阻止腫瘤微環(huán)境(TME)中的T細(xì)胞攻擊。 中國生物工程學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與伴隨診斷專業(yè)委員會(huì)秘書長董增軍告訴《中國科學(xué)報(bào)》記者,不可否認(rèn),免疫增強(qiáng)化療法有客觀緩解腫瘤的作用,并且FDA批準(zhǔn)了用于一些腫瘤的治療——大多數(shù)是天然免疫原性腫瘤,如黑色素瘤和腎細(xì)胞癌。然而,在大多數(shù)情況下,這些策略也將免疫系統(tǒng)推向超生理水平,隨后增加了免疫相關(guān)不良事件 (irAEs) 的風(fēng)險(xiǎn)。也就是說,免疫增強(qiáng)化療法的弊端在多個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果中都體現(xiàn)了,文章或可更加直接地表述。 研究分析了FDA批準(zhǔn)四種免疫增強(qiáng)化療法后,認(rèn)為使用腫瘤的免疫增強(qiáng)化療法的普遍經(jīng)驗(yàn)是,免疫系統(tǒng)的廣泛激活導(dǎo)致的irAEs比客觀抗腫瘤緩解更頻繁,不佳的反應(yīng)/毒性比限制了多數(shù)療法的使用,迄今為止,這些藥物都沒有廣泛的適應(yīng)癥。 更加不幸的是,以往發(fā)現(xiàn)的大部份控制腫瘤免疫逃逸的機(jī)制,即使不完全相同,也往往與控制自身耐受的機(jī)制相似 ,這使得很難運(yùn)用這些機(jī)制來開發(fā)出一種即能產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng),也能避免irAEs的治療方法。 抗PD療法或是兩全之策 盡管如此,研究人員一直未放棄利用抗腫瘤免疫反應(yīng)治療癌癥的策略。在過去十年中,針對(duì)B7-H1 / PD-1途徑的腫瘤免疫療法(抗PD療法)在患者中取得了更高的客觀緩解率。 在FDA批準(zhǔn)的免疫療法中,研究比較發(fā)現(xiàn),抗PD療法是第一種在癌癥患者中客觀腫瘤緩解比引起嚴(yán)重免疫相關(guān)不良事件多的療法,這表明在不增加毒性的前提下提高療效是可能的。 抗PD療法目標(biāo)在于矯正缺陷的免疫機(jī)制,使免疫回歸人體自然的水平,研究將類似抗PD療法稱之為“腫瘤的免疫正常化療法”。那么,為什么抗PD療法既能減少副反應(yīng),又能獲得抗腫瘤免疫? 耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士王俊向《中國科學(xué)報(bào)》記者介紹,這緣于抗PD療法的特殊作用機(jī)制,包括針對(duì)腫瘤微環(huán)境,而不是其他健康組織;恢復(fù)那些已經(jīng)功能失調(diào)的T細(xì)胞的抗腫瘤功能以及防止新抵達(dá)的效應(yīng)T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境(TME)中功能失調(diào)等等。當(dāng)PD通路阻斷時(shí),這些重新恢復(fù)活力的T細(xì)胞和新抵達(dá)的免疫細(xì)胞,將會(huì)得到保護(hù)免受PD通路的抑制,這將有助于TME中免疫反應(yīng)的恢復(fù),并變?yōu)閷?duì)抗腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)細(xì)胞。 另外,研究認(rèn)為,這種正常化過程的一個(gè)重要但不太為人所知的結(jié)果就是記憶T細(xì)胞的產(chǎn)生,這種記憶T細(xì)胞有可能是抗PD療法具有持久抗腫瘤效果的原因。 目前,F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)抗PD治療用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌、肝癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、梅克爾細(xì)胞癌、大B細(xì)胞淋巴瘤、宮頸癌和任何MSI+腫瘤。王俊表示,區(qū)別于之前其他免疫療法,抗PD療法適用于更多種類的腫瘤,并且在使用劑量上受限較少。 未來或出現(xiàn)多種抗PD療法替代方案 除B7-H1/PD-1通路外,還有一系列在抗腫瘤免疫反應(yīng)中引起免疫缺陷的分子途徑,這些途徑可以作為恢復(fù)這種反應(yīng)能力的靶標(biāo)。這些免疫缺陷的分子組成和機(jī)制一旦被識(shí)別和確立,將可能成為免疫正?;煼ǖ臐撛谀繕?biāo),并且可為那些對(duì)抗PD療法沒有反應(yīng)的患者提供一個(gè)替代方案。 但尋找替代方案絕非易事,新的免疫正常化療法的發(fā)展仍有諸多障礙。其一,免疫正常化療法的發(fā)展依賴于抗腫瘤免疫反應(yīng)中的特定缺陷及其分子機(jī)制的確定,特別是在不同的類型的腫瘤,這絕非易事。其二,隨著癌癥的進(jìn)展,如何在特定患者中確定哪種或哪幾種免疫抑制途徑占主導(dǎo)地位,以決定最佳治療方式亦是挑戰(zhàn)。此外,其他療法與抗PD療法聯(lián)用可能損害抗PD療法的效果,如何制定基于抗PD療法的基本原理設(shè)計(jì)的聯(lián)用方案尤為重要。據(jù)悉,陳列平團(tuán)隊(duì)已發(fā)現(xiàn)數(shù)條其他免疫正常化療法通路,目前尚處于早期研發(fā)以及臨床研究階段。 抗PD療法樹立了一個(gè)榜樣,即最小化irAEs的同時(shí)提高抗腫瘤效果。董增軍表示,從B7-H1/PD-1通路和抗PD療法發(fā)展中習(xí)得的免疫學(xué)原理將會(huì)引導(dǎo)我們?cè)O(shè)計(jì)更有效的腫瘤的免疫正?;煼āふ易罴呀M合療法,并推動(dòng)腫瘤治療的前沿,這或許需要一段時(shí)間,但時(shí)間終將揭示主流療法的真面目。 中國生物技術(shù)網(wǎng)誠邀生物領(lǐng)域科學(xué)家在我們的平臺(tái)上,發(fā)表和介紹國內(nèi)外原創(chuàng)的科研成果。 注:國內(nèi)為原創(chuàng)研究成果或評(píng)論、綜述,國際為在線發(fā)表一個(gè)月內(nèi)的最新成果或綜述,字?jǐn)?shù)500字以上,并請(qǐng)?zhí)峁┲辽僖粡垐D片。投稿者,請(qǐng)將文章發(fā)送至weixin@im.ac.cn。 本公眾號(hào)由中國科學(xué)院微生物研究所信息中心承辦 |
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