本文轉(zhuǎn)載自藥明康德“學(xué)術(shù)經(jīng)緯”微信公眾號(hào)

癌癥免疫療法可在不同類型已擴(kuò)散癌癥的患者體內(nèi)激發(fā)持久的抗腫瘤免疫應(yīng)答。但它在取得突破性的治療進(jìn)展的同時(shí)，也遇到了普遍存在的治療無(wú)效案例。要想進(jìn)一步擴(kuò)大癌癥免疫療法的應(yīng)用范圍，我們應(yīng)了解限制該療法發(fā)揮療效的機(jī)制，包括癌細(xì)胞和免疫系統(tǒng)間持續(xù)演變和動(dòng)態(tài)的相互作用，以設(shè)計(jì)出有效的應(yīng)對(duì)方案，克服癌癥免疫療法抗性。最近，《細(xì)胞》出版了“癌癥特刊”，特刊上的一篇文章對(duì)這一問題進(jìn)行了總結(jié)性論述，我們對(duì)此進(jìn)行了簡(jiǎn)要概括，讓大家一睹為快。

目前，已有的癌癥免疫療法思路主要包括抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4、CAR-T和TCR-T等療法，通過增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)固有的T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)，以殺傷癌細(xì)胞。然而，臨床實(shí)踐表明，上述療法往往對(duì)于大多數(shù)的患者并無(wú)顯著效果，盡管有在一部分患者身上取得了持久的療效。這昭示著我們進(jìn)一步了解造成癌癥免疫療法抗性產(chǎn)生機(jī)制的重要性。

▲癌癥免疫療法的原發(fā)抗性(A)、繼發(fā)抗性(B)和獲得抗性(C、D)產(chǎn)生機(jī)制（圖片來(lái)源：《細(xì)胞》）

從發(fā)生上來(lái)看，癌癥免疫療法抗性可分為原發(fā)抗性、繼發(fā)抗性和獲得抗性。原發(fā)抗性是指，患者對(duì)于初次接受的癌癥免疫療法治療便無(wú)反應(yīng)；繼發(fā)抗性則是，腫瘤雖然可被免疫系統(tǒng)識(shí)別，但對(duì)免疫攻擊產(chǎn)生了適應(yīng)，形成保護(hù)性的機(jī)制；獲得抗性是指，癌癥免疫療法起初對(duì)腫瘤有效，但過了一定時(shí)期后，腫瘤演化出抗性或者初始時(shí)便有的抗性癌細(xì)胞被療法所選擇，最終導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。這些抗性機(jī)制會(huì)抑制T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別和攻擊，其產(chǎn)生的因素可源于癌細(xì)胞之內(nèi)，也可以源自癌細(xì)胞之外。

源于癌細(xì)胞之內(nèi)的抗性產(chǎn)生因素主要包括以下六種：

1. MAPK信號(hào)通路變異和/或PTEN基因缺失

致癌性的MAPK信號(hào)通路變異可激發(fā)VEGF和IL-8等蛋白的合成和分泌，具有抑制T細(xì)胞招募和活性的效果。能夠調(diào)控PI3K信號(hào)活性的PTEN基因缺失可起到類似的效果。PTEN基因缺失普遍存在于多種腫瘤中，包括30%的黑色素瘤。

2. WNT/β-catenin信號(hào)通路變異

如果由于β-catenin降解機(jī)制異常等原因?qū)е掳┘?xì)胞內(nèi)β-catenin水平偏高，WNT/β-catenin信號(hào)通路就可能會(huì)處于持續(xù)性的活化狀態(tài)，同樣可阻止T細(xì)胞接近癌細(xì)胞。

3. IFNγ信號(hào)通路失活

T細(xì)胞本可以通過分泌IFNγ作用于癌細(xì)胞，以增強(qiáng)其腫瘤抗原的呈遞，招募其他免疫細(xì)胞，并直接起到抑增殖、促凋亡的效果。不過，一旦癌細(xì)胞內(nèi)自其表面的IFNγ受體下游的IFNγ信號(hào)通路組分發(fā)生變異，如JAK1激酶和STAT轉(zhuǎn)錄因子的失活性突變，便可使癌細(xì)胞得以逃避T細(xì)胞的影響。

▲引起癌癥免疫療法原發(fā)或繼發(fā)抗性(A)和獲得抗性(B)癌細(xì)胞內(nèi)源性因素（圖片來(lái)源：《細(xì)胞》）

4. 腫瘤抗原缺乏

部分癌細(xì)胞可能缺乏產(chǎn)生腫瘤抗原的突變，不會(huì)表達(dá)腫瘤抗原，使得T細(xì)胞無(wú)從識(shí)別。在腫瘤進(jìn)展中，部分癌細(xì)胞可能發(fā)生一定的去分化，呈現(xiàn)出類似干細(xì)胞的特點(diǎn)，使得腫瘤抗原的表達(dá)減弱，甚至可能失去合成其所需的基因突變。

5. 抗原呈遞機(jī)制缺陷

即便有腫瘤抗原，如果抗原呈遞機(jī)制存在缺陷（如MHC表達(dá)的缺失），腫瘤抗原將無(wú)法被呈遞至癌細(xì)胞表面，同樣無(wú)法引起T細(xì)胞的反應(yīng)。在一些病例中，患者T細(xì)胞的B2M蛋白表達(dá)會(huì)出現(xiàn)減弱乃至缺失，或者發(fā)生失能性突變。B2M是進(jìn)行抗原呈遞的MHC復(fù)合體的組分之一，為后者的正確折疊及細(xì)胞膜定位所必需。

6. 持續(xù)性的PD-L1表達(dá)

一些癌細(xì)胞可持續(xù)性地表達(dá)免疫抑制性的PD-L1配體，從而阻斷T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。盡管對(duì)抗PD-1/PD-L1療法敏感性的影響尚有爭(zhēng)議，持續(xù)性的PD-L1表達(dá)已被發(fā)現(xiàn)會(huì)對(duì)其他癌癥免疫療法的產(chǎn)生抑制效果。

癌細(xì)胞之外的抗性產(chǎn)生因素源自腫瘤微環(huán)境，主要包括以下六種：

1. 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)

Treg細(xì)胞本是在機(jī)體正常的免疫忍耐機(jī)制中發(fā)揮著中心作用，防止免疫系統(tǒng)攻擊正常組織。然而，Treg也會(huì)通過分泌IL-10、IL-35和TGF-β等細(xì)胞因子，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。在腫瘤微環(huán)境中就往往存在著Treg，可降低癌癥免疫療法的效果。

2. 髓源抑制細(xì)胞(MDSC)

研究顯示，腫瘤微環(huán)境中的MDSC會(huì)降低癌癥免疫療法的療效，而將PI3K激酶抑制或敲除則會(huì)逆轉(zhuǎn)MDSC的免疫抑制性作用。

3. 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)

臨床研究顯示，腫瘤微環(huán)境中的TAM往往與患者較差的預(yù)后相關(guān)。TAM可直接以其表面的PD-L1等機(jī)制抑制T細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答。不過，人們可通過阻斷TAM表面的巨噬細(xì)胞集落刺激生長(zhǎng)因子受體CSF-1R，以增強(qiáng)癌癥免疫療法的療效。

▲引起癌癥免疫療法抗性的癌細(xì)胞外源性因素（圖片來(lái)源：《細(xì)胞》）

4. 抗腫瘤免疫信號(hào)引起的免疫抑制機(jī)制

免疫應(yīng)答是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程。有時(shí)候，一些激發(fā)抗腫瘤免疫應(yīng)答的信號(hào)也會(huì)引起免疫抑制機(jī)制。比如，T細(xì)胞的活化會(huì)上調(diào)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)CTLA-4的表達(dá)；效應(yīng)T細(xì)胞分泌的抗腫瘤因子IFNγ會(huì)促進(jìn)T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和癌細(xì)胞表達(dá)PD-L1，以及T細(xì)胞表達(dá)吲哚胺2,3雙加氧酶(IDO)、細(xì)胞粘附因子CEACAM1等免疫抑制性蛋白。

5. 免疫抑制性細(xì)胞因子

在腫瘤微環(huán)境中，癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等可表達(dá)或分泌一些免疫抑制性細(xì)胞因子，如可加強(qiáng)Treg活性的TGF-β、抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒活性的腺苷、合成腺苷所需的酶CD73。

6. 趨化因子及其受體

癌細(xì)胞可分泌CCL5、CCL7和CXCL8等趨化因子，結(jié)合于MDSC表面的趨化因子受體CCR1或CXCR2等；也可分泌CXCL12，結(jié)合于Treg表面的CXCR4，從而招募上述兩種免疫抑制性細(xì)胞來(lái)到腫瘤微環(huán)境中，降低癌癥免疫療法的效果。

上述抗性產(chǎn)生因素的復(fù)雜和多樣性提示了對(duì)患者腫瘤進(jìn)行治療前診斷的必要性，以指導(dǎo)對(duì)癌癥免疫療法的選擇和可能產(chǎn)生抗性的評(píng)估。如果能夠在整個(gè)療程中對(duì)腫瘤進(jìn)行取樣分析，便有望對(duì)癌癥免疫療法的響應(yīng)和可能的抗性發(fā)生做到較完整的了解。目前，已有數(shù)種生物學(xué)指標(biāo)可用于參考。

▲癌癥免疫療法相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)（圖片來(lái)源：《細(xì)胞》）

1. 腫瘤突變負(fù)荷

通常，腫瘤的突變負(fù)荷越高，其具有的能引發(fā)免疫應(yīng)答的腫瘤抗原也就會(huì)越多，從而使得腫瘤對(duì)癌癥免疫療法產(chǎn)生響應(yīng)的可能性越高。

2. 免疫學(xué)標(biāo)記

治療前腫瘤樣本中的免疫學(xué)指標(biāo)也是十分有用的信息，包括CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的密度和分布、PD-L1表達(dá)量和T細(xì)胞克隆性等。綜合上述指標(biāo)可幫助對(duì)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑的療效進(jìn)行評(píng)估。

基于上述的發(fā)現(xiàn)和理解，人們正在開發(fā)多種克服癌癥免疫療法抗性的方案。其中，組合療法是常用的手段。

1. 免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑組合

通過聯(lián)合施用具有不同靶標(biāo)的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑藥物，如CTLA-4和PD-1，可顯著提高治療的響應(yīng)率，目前已在晚期黑色素瘤患者身上取得了提高總生存率的成效。

2. 癌癥免疫療法與靶向突變藥物組合

某些分子靶向抗癌藥物可與癌癥免疫療法一起可產(chǎn)生顯著的協(xié)同作用。以可導(dǎo)致黑色素瘤的BRAF基因突變?yōu)槔?，單?dú)使用BRAF靶向藥物的療效也許并不持久，但卻可能改變腫瘤的微環(huán)境，使其向抗腫瘤的有利方向發(fā)展，包括腫瘤抗原和MHC表達(dá)增加、T細(xì)胞浸潤(rùn)增加、免疫抑制性細(xì)胞因子水平下降、T細(xì)胞活性增強(qiáng)乃至PD-L1表達(dá)增加等。這些變化將顯著提高癌癥免疫療法的效果。

癌癥免疫療法的發(fā)展在近年來(lái)突飛猛進(jìn)，正從實(shí)驗(yàn)室逐步走向臨床。然而，癌癥免疫療法帶來(lái)的益處目前只能惠及某些癌癥類型中的少部分患者，而即便在這當(dāng)中也有相當(dāng)?shù)谋壤谄鸪鯇?duì)療法產(chǎn)生響應(yīng)后又出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。要想使此療法造福大部分的患者，人們需要找到能增強(qiáng)癌癥免疫療法療效的機(jī)制，以及造成原發(fā)、繼發(fā)、獲得抗性的癌細(xì)胞內(nèi)外機(jī)制。對(duì)上述機(jī)制的闡明是克服癌癥免疫療法抗性的必要前提。

參考資料：

[1] Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy

來(lái)源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

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