胰島素抵抗與代謝綜合征是指高血糖、高血脂、高血黏、高尿酸、高血壓、高體重等多種代謝紊亂聚集在同一個體內(nèi)的現(xiàn)象,其臨床表現(xiàn)有高血糖癥、高胰島素血癥、血脂紊亂(血游離脂肪酸、膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇增高,高密度脂蛋白膽固醇降低)、超重或肥胖(體重指數(shù)超過25)、高血壓等,只要具備其中二項(xiàng)就可診斷。

2疾病概述

胰島素抵抗是大家關(guān)注的熱點(diǎn)問題之一。早在20世紀(jì)60年代人們便觀察到糖耐量受損(IGT)、糖尿病、肥胖、脂代謝紊亂和高血壓等常同時出現(xiàn)于同一個體，當(dāng)時有人稱其為繁榮綜合征，但在相當(dāng)長時間內(nèi)人們并不了解該綜合征的各種成分為何先后或同時出現(xiàn)在同一個體或同一家族，因此又稱其為X綜合征。直至1988年Reaven首先提出胰島素抵抗綜合征后，人們才將上述多種表現(xiàn)與胰島素抵抗聯(lián)系在一起，認(rèn)為他們發(fā)病的共同病理基礎(chǔ)為胰島素抵抗。胰島素抵抗的定義：機(jī)體對胰島素的生理作用的反應(yīng)性降低或敏感性降低。狹義的胰島素抵抗是指組織細(xì)胞對胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用的反應(yīng)性降低。產(chǎn)生胰島素抵抗的主要部位在肝臟、肌肉和脂肪組織。臨床研究發(fā)現(xiàn)，約25%的正常人群存在胰島素抵抗，糖耐量低減(IGT)人群75%存在胰島素抵抗，2型糖尿病患者胰島素抵抗的發(fā)生率為85%左右。1995年Stem提出“共同土壤”學(xué)說，認(rèn)為胰島素抵抗是滋生上述疾病的共同基礎(chǔ)。鑒于胰島素抵抗綜合征與多種代謝相關(guān)的疾病有密切聯(lián)系，故1997年Zimmeet等主張將其命名為代謝綜合征(metabolicsyndrome，MS)。

3癥狀體征

傳統(tǒng)的代謝綜合征組成成分主要包括中心性肥胖、糖尿病或糖耐量受損、高血壓、脂質(zhì)異常和心血管疾病，但隨著對本綜合征的深入研究，目前其組成成分不斷擴(kuò)大，現(xiàn)除上述成分以外，還包括多囊卵巢綜合征、高胰島素血癥或高胰島素原血癥、高纖維蛋白原血癥和纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)增高、高尿酸血癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂-微量白蛋白尿和炎癥(血CRP、IL-6和金屬蛋白酶-9等增高)等。

4疾病病因

導(dǎo)致胰島素抵抗的病因很多，它包括遺傳性因素或稱原發(fā)性胰島素抵抗如胰島素的結(jié)構(gòu)異常、體內(nèi)存在胰島素抗體、胰島素受體或胰島素受體后的基因突變(如Glut4基因突變、葡萄糖激酶基因突變和胰島素受體底物基因突變等)，原發(fā)性胰島素抵抗絕大多數(shù)(90%以上)是由于多基因突變所致，并常常是多基因突變協(xié)同導(dǎo)致胰島素抵抗。除了上述遺傳因素之外，許多環(huán)境因素也參與或?qū)е乱葝u素抵抗，稱之繼發(fā)性胰島素抵抗如肥胖(是導(dǎo)致胰島素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖，這主要與長期運(yùn)動量不足和飲食能量攝入過多有關(guān)，2型糖尿病患者診斷時80%伴有肥胖)、長期高血糖、高游離脂肪酸血癥、某些藥物(如糖皮質(zhì)激素)、某些微量元素缺乏(如鉻和釩缺乏)、妊娠和體內(nèi)胰島素拮抗激素增多等。

5病理生理

胰島素是通過胰島素受體而發(fā)揮作用，當(dāng)胰島素受體及其結(jié)合力缺陷時，即使胰島素的濃度升高，也仍然不能充分發(fā)揮其正常的生理功能。一旦胰島素抵抗發(fā)生，血液中的葡萄糖就不能充分地被細(xì)胞吸收。當(dāng)大多數(shù)的葡萄糖滯留血液中，血糖就升高，血液中過剩葡萄糖只能經(jīng)腎臟隨尿液排出體外，糖尿病就是這樣發(fā)生的。由于細(xì)胞內(nèi)得不到充分的葡萄糖供給身體作為能量，所以糖尿病人總是感到饑渴和疲乏。

胰島素抵抗使機(jī)體血糖代謝不再自然循環(huán)，繼而進(jìn)入到惡性循環(huán)中。由于胰島素抵抗，胰腺β細(xì)胞不得不分泌更多的胰島素進(jìn)行工作，出現(xiàn)高胰島素。血液中的高胰島素反過來進(jìn)一步加重胰島素抵抗。這樣的惡性循環(huán)最終使胰腺β細(xì)胞衰竭，再也分泌不出更多的胰島素來，血糖也只能“居高不下”了。病人不得不最終依靠注射人工胰島素維持生命。造成胰島素抵抗的原因既有先天遺傳也有后天因素。高齡、缺乏運(yùn)動、肥胖、家庭遺傳都是2型糖尿病的“危險(xiǎn)信號”。尤其是年齡，95%的2型糖尿病發(fā)生于中老年人。

腫瘤壞死因子α(TNF-α)增多，TNF-α活性增強(qiáng)可以促進(jìn)脂肪分解引起血漿FFA水平增高，抑制肌肉組織胰島素受體的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表達(dá)，從而導(dǎo)致胰島素抵抗和高胰島素血癥。近年來尚發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞能分泌抵抗素(resistin)，抵抗素可降低胰島素刺激后的葡萄糖攝取，中和抵抗素后組織攝取葡萄糖回升。其他如瘦素抵抗和脂連素水平的降低或活性減弱也與胰島素抵抗有關(guān)。骨骼肌細(xì)胞內(nèi)甘油三酯(TG)含量增多也被認(rèn)為是胰島素抵抗的原因之一，B細(xì)胞內(nèi)TG積聚過多可造成其功能減退。

6診斷檢查

診斷：

1.WHO關(guān)于代謝綜合征的診斷

(1)基本條件：糖調(diào)節(jié)受損或糖尿病和(或)胰島素抵抗(正常人群高胰島素血癥正常血糖鉗夾試驗(yàn)中，葡萄糖攝取率低于四分位數(shù)以下)。

(2)附加條件：同時具備下列2個或更多成分：

①血壓增高≥140/90mmHg。

②血漿TG≥1.7mmol/L和(或)HDL-C男性<0.9mmol/L，女性<1.0mmol/L。

③中心性肥胖[腰臀比：男性>0.9，女性>0.85，和(或)BMI>30]。

④微量白蛋白尿(≥20μg/min或尿白蛋白/肌酐>30mg/g)。

2.NCEP-ATPⅢ關(guān)于代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)具備下列3個或更多條件，可臨床診斷：

(1)空腹血糖≥5.6mmol/L(100mg/dl)。

(2)血壓≥130/85mmHg。

(3)血漿TG≥1.69mmol/L(150mg/dl)。

(4)HDL-C男性<1.04mmol/L(40mg/dl)，女性<1.29mmol/L(50mg/dl)。

(5)中心性肥胖(或內(nèi)臟性肥胖)：腰圍男性>102cm，女性>88cm

3.美國內(nèi)分泌學(xué)會(ACE)和美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會(AACE)關(guān)于代謝綜合征診斷

標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)臨床對危險(xiǎn)因素的評定而作出診斷：超重或肥胖BMI≥25；TG≥1.70mmol/L(150mg/dl)；HDL-C：男<1.04mmol>7.8mmol/L(140mg/dl)，空腹血糖6.1～7.0mmol/L(110～126mg/dl)。其他危險(xiǎn)因素：2型糖尿病，高血壓或CVD家族史，多囊卵巢綜合征，坐式生活方式，老齡，具2型糖尿病或心血管疾病高危性的種族。

4.中國診斷代謝綜合征的標(biāo)準(zhǔn)

(1)超重或肥胖：體重指數(shù)≥25。

(2)高血糖：空腹血糖≥6.1mmol/L(110mg/dl)和(或)糖負(fù)荷后血漿糖≥7.8mmoL/L(140mg/dl)；和(或)已確診為糖尿病并治療者。

(3)高血壓：收縮壓/舒張壓≥140/90mmHg，和(或)已確診為高血壓并治療者。

(4)血脂紊亂：空腹TG≥1.70mmol/L(50mg/dl)；和(或)空腹血HDL-C：男性<0.9mmol/L(35mg/dl)，女性<1.0mmol/L(39mg/dl)。

具有上述4項(xiàng)中任意3項(xiàng)即可診斷。

實(shí)驗(yàn)室檢查：胰島素敏感性存在生理變異，在同一個體不同組織中胰島素抵抗發(fā)生的時間與程度不同，糖皮質(zhì)激素和泌乳激素、性激素、性激素結(jié)合球蛋白，雄性激素的生理神經(jīng)內(nèi)分泌節(jié)律與每天的胰島素敏感性變異有關(guān)。胰島素的作用夜間下降27%，老年人胰島素外周敏感性下降，在健康人，胰島素敏感性沒有季節(jié)性的變化，在一定時間內(nèi)變化范圍很小，個體之間和個體本身的變化也小，2型糖尿病個體與體重相當(dāng)?shù)臎]有2型糖尿病者比較測量胰島素抵抗偏高。評價胰島素抵抗的手段與指標(biāo)均與糖代謝有關(guān)。

1.采用空腹血糖與血漿胰島素估計(jì)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下述方法不能用于個體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的評估，可用于群體研究。

(1)FINS/FPG，INSlh/PGlh及胰島素曲線下面積等。

(2)穩(wěn)態(tài)模型法：Homa的胰島素抵抗指數(shù)(Homa-IR)=FINS×FPG/22.5。

(3)1/(Fins×FPG)，與經(jīng)典鉗夾法比較有較好的相關(guān)性，能反映個體對胰島素介導(dǎo)糖代謝的敏感性，是群體研究中較為實(shí)用有效的指標(biāo)。

2.通過外加負(fù)荷檢測機(jī)體對胰島素的敏感性的實(shí)驗(yàn)

(1)鉗夾技術(shù)(包括高血糖鉗夾技術(shù)、正常血糖高胰島素鉗夾技術(shù))，正常血糖高胰島素鉗夾技術(shù)是目前檢測胰島素敏感性的金標(biāo)準(zhǔn)?？捎糜谂袛鄠€體的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。

(2)最小模型法：取血繁瑣、耗時、應(yīng)用推廣受到限制?？捎糜谂袛鄠€體的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。

3.臨床上可使用六種參數(shù)——高血壓、腰臀比、甘油三酯和HDL膽固醇水平、2型糖尿病的家族史、血糖控制情況簡單估計(jì)糖尿病患者中胰島素抵抗的存在。

7治療方案

TZD主要包括羅格列酮和吡格列酮，現(xiàn)已在臨床得到廣泛應(yīng)用，羅格列酮或吡格列酮是目前改善胰島素抵抗最顯著的一類藥物，同時對B細(xì)胞也具較好的保護(hù)作用，其不僅可較好地改善糖代謝，且對許多心血管疾病的危險(xiǎn)因子如高血壓、脂代謝紊亂、高纖維蛋白原和炎癥因子等也有有益的作用。

1.TZD與胰島素抵抗目前，已有充分的實(shí)驗(yàn)室和臨床證據(jù)證實(shí)噻唑烷二酮藥物是強(qiáng)效的胰島素增敏劑。與安慰劑比較，TZD如羅格列酮可使2型糖尿病胰島素抵抗減輕33%(提高HOMA-IR指數(shù)評價)，肌肉葡萄糖攝取率增加38%(高胰島素-正常葡萄糖鉗夾試驗(yàn)評價)，全身葡萄糖攝取增加44%。在聯(lián)合治療中，二甲雙胍和磺酰脲類藥物聯(lián)合羅格列酮后，胰島素抵抗分別減輕21%和32%，而且其持續(xù)時間至少達(dá)24個月或更長。

2.TZD與糖代謝異常TED類藥物通過直接或間接的機(jī)制改善胰島素抵抗，同時保護(hù)B細(xì)胞，對改善糖代謝有良好的作用。小樣本的研究初步顯示，TZD如曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮等，可顯著降低IGT、向糖尿病轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)性達(dá)56%～88.9%，大范圍多中心的前瞻性評價羅格列酮對糖尿病的預(yù)防研究正在進(jìn)行中。目前大量的中-短期的臨床研究已證實(shí)TED如羅格列酮等單藥治療或與磺酰脲類藥物或雙胍類藥物或胰島素聯(lián)合治療可顯著改善2型糖尿病患者的血糖控制。UKPDS報(bào)告目前傳統(tǒng)的抗糖尿病藥物(如磺酰脲類藥物、雙胍類藥物或胰島素等)隨著糖尿病病程的延長均不能阻止糖尿病病情的惡化和血糖的長期穩(wěn)定控制，多數(shù)患者在2～3年后隨著病程的延長，HbAlc漸升高。前瞻性的多中心的ADOPT(adiabetesoutcomeprogressiontrial)擬比較評價長期單一藥物羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲(優(yōu)降糖)對2型糖尿病血糖控制和終點(diǎn)試驗(yàn)的研究正在進(jìn)行中。

3.TZD與高血壓2型糖尿病患者高血壓的發(fā)生率為55%～60%，伴有蛋白尿者(微量或大量白蛋白尿)可達(dá)80%～90%，高血壓不僅加速糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生，同時也促進(jìn)微血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。有學(xué)者前瞻性比較2型糖尿病患者羅格列酮治療組和格列本脲(優(yōu)降糖)治療組，52周后，羅格列酮組(8mg/d)舒張壓和收縮壓明顯降低(與基線比較)，格列本脲(優(yōu)降糖)治療組舒張壓無明顯變化，而收縮壓升高；在一項(xiàng)對24例非糖尿病原發(fā)性高血壓患者(均存在胰島素抵抗)的研究顯示，應(yīng)用羅格列酮(8mg/d)可明顯增加非糖尿病高血壓患者的胰島素敏感性，降低收縮壓和舒張壓，并且可使其他心血管危險(xiǎn)因素向良性方面轉(zhuǎn)化。為此，一些學(xué)者認(rèn)為今后胰島素增敏劑可能在伴有胰島素抵抗的原發(fā)性高血壓患者(約50%可能存在胰島素抵抗)的治療將占據(jù)一定位置。

4.TZD與脂代謝紊亂一些大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)顯示，羅格列酮(2～8mg/d)可使HDL-C升高10%～14%，甚至達(dá)20%，LDL-水平降低9%～19%(尤其是小而密的LDL降低，LDL中主要的致動脈硬化的成分)。多數(shù)研究報(bào)告羅格列酮對空腹TG無明顯作用。

5.TZD與血漿PAI-1水平在血管內(nèi)，纖溶酶原在纖溶酶原激活物的作用下轉(zhuǎn)化為纖溶酶，分解血管內(nèi)的纖維蛋白-血小板凝塊，而PAI-1是體內(nèi)組織型纖溶酶原激活物的主要生理性抑制劑，以保持體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)處于相對平衡狀態(tài)。PAI-1水平升高的人群發(fā)生動脈硬化的危險(xiǎn)性顯著增加。糖尿病患者，尤其伴有血管病變者血PAI-1明顯升高。一些研究報(bào)告，與安慰劑或雙胍類藥物相比，羅格列酮單用或與其他降血糖藥物聯(lián)合應(yīng)用可明顯降低2型糖尿病患者血漿PAI-1水平。

6.TZD與抗炎癥作用近年來研究顯示，炎癥反應(yīng)在血管病變，尤其是大血管病變的發(fā)生和發(fā)展過程中也起了重要作用，血管發(fā)生病變時，炎癥的全身性標(biāo)志物如C-反應(yīng)蛋白(-RP)和白介素-6(IL-6)等水平升高。一些前瞻性臨床研究報(bào)告，CRP不僅可作為預(yù)測心血管疾病的全身性的標(biāo)志物，同時還直接或間接地參與了血管損傷，是心血管疾病的危險(xiǎn)因子之一。IL-6水平的高低與血管病變的后果有關(guān)，IL-6是CRP的重要調(diào)節(jié)因子，同時其尚可誘導(dǎo)胰島素抵抗和血脂紊亂。Haffner等研究顯示，與安慰劑比較，羅格列酮通過改善胰島素抵抗可明顯降低炎癥反應(yīng)標(biāo)志物如CRP和IL-6水平?；|(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)可降解基質(zhì)，使單核細(xì)胞更容易浸潤血管壁，使動脈粥樣斑塊纖維帽趨于更不穩(wěn)定或更容易受損或使斑塊更容易破裂，增加心血管事件的危險(xiǎn)性。文獻(xiàn)報(bào)告2型糖尿病伴冠心病者血清MMP-9水平明顯升高，而羅格列酮在治療2型糖尿病時可明顯降低血清MMP-9水平，提示該藥可能對動脈粥樣斑塊纖維帽起一定的穩(wěn)定作用，但現(xiàn)尚無確切的證據(jù)證明該藥可防止動脈粥樣斑塊的破裂，有待進(jìn)一步觀察。

7.TZD與白蛋白尿微量白蛋白尿和代謝綜合征常伴隨存在。糖尿病患者尿白蛋白排泄增加不僅反映糖尿病腎臟損害，且反映廣泛的血管病變，與心血管病變和死亡的危險(xiǎn)性增加密切相關(guān)，有效控制微量白蛋白尿可明顯降低心血管疾病的發(fā)生率和病死率。Bakris等報(bào)告，在為期52周的研究期間，與磺酰脲類藥物相比，在血糖控制程度相似的情況下，羅格列酮更加顯著地減少微量白蛋白尿，與基礎(chǔ)值相比，尿微量白蛋白排泄減少54%。其減少尿白蛋白排泄的機(jī)制不明，可能與其改善胰島素抵抗，降低血壓或改善血脂譜等有關(guān)，也可能通過PPARs直接發(fā)揮作用。

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