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盡管藥物、電解質(zhì)紊亂、心動過緩等多種因素都能引起獲得性長QT綜合征伴尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TdP），但由藥物引起者最為多見，故2010年發(fā)表的本專家共識主要討論藥物獲得性長QT綜合征伴TdP的防治。 1．目的和意義 2010專家共識的目的及臨床意義包括： （1）藥物引起的獲得性長QT綜合征伴TdP發(fā)作時有潛在的致命性； （2）盡管發(fā)生率低，但與院外服用同一種藥物的患者相比，住院患者的發(fā)生率相對較高； （3）TdP發(fā)作時有特征性心電圖表現(xiàn)及預(yù)警性心電圖的改變，換言之，TdP有特征性較強(qiáng)的上游心律； （4）注意QT/QTc的監(jiān)測，注意糾正患者的各種易患因素和消除促發(fā)條件。通過各種防范措施能夠明顯減少院內(nèi)TdP的發(fā)作，進(jìn)而減少院內(nèi)心臟驟停惡性事件的發(fā)生。 2．溯源與定義 2.1溯源 尖端扭轉(zhuǎn)型室速最早由法國著名的心臟病學(xué)家Dessertenne在1966年描述并命名（圖1），首例患者是位80歲的女性患者，有間歇性、完全性房室阻滯伴反復(fù)暈厥。她的暈厥都曾用房室阻滯的過緩心室率來解釋。但經(jīng)過仔細(xì)的臨床觀察及心電資料的記錄，Dessertenne證實，其暈厥并非是三度房室阻滯時的心室率過慢引起，而是由伴發(fā)的TdP引發(fā)的（圖2）。 圖1 Dessertenne(1917年~) 圖2 Dessertenne報告的首例尖端扭轉(zhuǎn)型室速 1966年，他以尖端扭轉(zhuǎn)型室速為題發(fā)表了重要文章，為心律失常領(lǐng)域揭開了一個新篇章。為了解釋他的看法，他手握梳子的一端，梳子小尖之間被分隔成一定的縫隙，又以對側(cè)端為長軸將梳子旋轉(zhuǎn)，結(jié)果，“尖端扭轉(zhuǎn)”（Twisting of the Points）這一術(shù)語應(yīng)運而生。最初，他推測患者心內(nèi)同時存在兩個節(jié)律點，交替發(fā)放快速的心室激動，再經(jīng)折返機(jī)制形成了這一心律失常。動物實驗的結(jié)果也支持這種心律失常是兩個異位心室節(jié)律點發(fā)放的激動相互作用而引起。但數(shù)年后他放棄了這些最初的看法。Dessertenne對TdP做了深入的研究，包括如何與室顫鑒別、誘發(fā)的條件、惡化為室顫的原因、發(fā)生的機(jī)制、治療方法等。然而，所有的實驗研究未能對QT延長的作用進(jìn)行評價。 2.2 TdP的定義 TdP屬于一種特殊的多形性室速，由于大多數(shù)TdP發(fā)生于先天性或獲得性長QT患者，故有學(xué)者主張，伴QT間期延長的這種特殊的多形性室速稱為TdP，而不伴QT間期延長發(fā)生的這種特殊的多形性室速，則稱為多形性室速。 EL-sherif認(rèn)為，TdP可以專用于長QT綜合征，但并非每例長QT綜合征患者都伴發(fā)有典型TdP形態(tài)的多形性室速，而這種典型的心電圖表現(xiàn)也能見于無QT間期延長的患者，例如兒茶酚胺敏感性多形性室速患者。 2010年的專家共識中指出：尖端扭轉(zhuǎn)型室速一詞也能用來描述QT間期不延長的多形性室速。但最好用于描述QT間期顯著延長（>500ms），伴T-U波畸形的多形性室速，這類室速有著與眾不同的發(fā)生機(jī)制和治療方法。 2.3 QT間期延長的定義 傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，當(dāng)QTc超過440ms時，就已達(dá)到原發(fā)或獲得性QT間期延長的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但國際注冊的資料表明：6％~8％的QTc<440ms的長QT家族成員也有發(fā)生暈厥或心臟驟停事件。 本次家共識認(rèn)為QTc間期超過99百分位點為延長，據(jù)此，當(dāng)男性>470ms，女性>480ms時為QT間期延長。同時指出，無論男性還是女性當(dāng)QTc>500ms認(rèn)為是高度異常。據(jù)此，提出了停用延長QT間期藥物的QTc值的標(biāo)準(zhǔn)。實際在2006年，ACC/AHA的室速治療指南中，對院內(nèi)TdP的防治僅有較少的建議，對于藥物獲得性長QT的患者停藥的做法確定為Ⅰ類指征，證據(jù)水平為C級，但未能明確停藥的QTc間期值。而本指南規(guī)定，應(yīng)用某種延長QT間期的藥物后，當(dāng)QTc值>500ms或QTc相對延長>60ms時，尤其是出現(xiàn)TdP預(yù)警性心電圖表現(xiàn)時，應(yīng)立即停用該藥。 3．發(fā)生率 院內(nèi)藥物引起獲得性長QT綜合征伴TdP的發(fā)生率幾乎不可能精確確定，當(dāng)患者發(fā)生心臟驟停而無心電監(jiān)測時，對蛻化為室顫時的上游心律都不可能確定，而當(dāng)心臟驟停后心電圖確實存在長QT間期時，也不能全然肯定就是獲得性LQTS引起TdP，因為心臟驟停后的心肌缺血、缺氧都能引起QT間期延長，而細(xì)胞外高鉀可引起QT間期縮短。 3.1對于TdP的發(fā)生率，2010共識提出了可以明確的問題。 3.1.1 抗心律失常藥物致TdP的發(fā)生率：對于同時阻斷鈉和鉀通道或單純阻斷鉀通道，延長QT間期藥物引起TdP的發(fā)生率為1％~10％，這一發(fā)生率來自臨床試驗或新藥的申報資料。 3.1.2 非抗心律失常藥物的致TdP發(fā)生率：非抗心律失常藥物也能引發(fā)TdP，但其發(fā)生率低于抗心律失常藥的TdP發(fā)生率。 3.1.3 發(fā)生率與劑量相關(guān)：所有延長QT間期的藥物引發(fā)TdP的危險性均隨劑量和血藥濃度的增加而增加，僅奎尼丁例外?？岫∈且粋€強(qiáng)效的Ikr阻滯劑，其引發(fā)TdP的幾率與藥物劑量無關(guān)，低的血藥濃度時能延長動作電位時程，臨床見到的奎尼丁暈厥或引起TdP多發(fā)生于低劑量時，而大劑量奎尼丁的鈉通道阻滯作用，使動作電位時程延長的作用被抵消或減弱，使TdP的發(fā)生反而減少，這可能是目前臨床用大劑量口服奎尼丁治療和預(yù)防Brugada綜合征患者發(fā)生室顫的機(jī)制。 3.1.4 Ikr阻滯劑更易引發(fā)TdP：臨床報告顯示，Ikr阻滯劑易引發(fā)TdP，因為Ikr更多分布在心肌的中層（M細(xì)胞），本來中層的M細(xì)胞復(fù)極相對緩慢，藥物選擇性延長Ikr時，將使M細(xì)胞的復(fù)極進(jìn)一步延長，使Tp-Te間期進(jìn)一步延長，使跨室壁復(fù)極離散度增加及心室相對不應(yīng)期延長，結(jié)果心室肌的異步性加大，引發(fā)TdP的幾率相應(yīng)增大（圖3）。 圖3 正常心室肌的復(fù)極離散 正常時，不同層心肌之間存在著程度較輕的復(fù)極離散度，Ikr阻滯劑可加大該離散度，使QTc延長而使TdP易發(fā) 3.2 需要注意幾個藥物的特點 3.2.1 普卡胺（普魯卡因酰胺）：其經(jīng)肝代謝后產(chǎn)生的乙酰普卡胺具有Ikr阻滯的作用，能引起TdP。 3.2.2 維拉帕米：維拉帕米是一個較強(qiáng)的Ikr阻滯劑，卻幾乎不引起TdP，是因為其又是較強(qiáng)的L型鈣通道阻滯劑，減少Ca2 內(nèi)流的作用使動作電位時稱的延長程度下降。 3.2.3 胺碘酮：長期服用胺碘酮可顯著延長QT間期，但很少引起TdP，因胺碘酮同時阻斷Ikr和Iks，這與Ikrr選擇性阻滯劑不同，其能均勻地延長三層心肌細(xì)胞的不應(yīng)期和動作電位時程，但跨室壁復(fù)極的離散度并不增加。同時，也與胺碘酮同時阻滯晚鈉電流有關(guān)。 4 TdP的心電圖特點 4.1 典型的TdP心電圖具有多個特征 4.1.1 QRS波尖端扭轉(zhuǎn)：TdP發(fā)作時，室速Q(mào)RS波的形態(tài)和極向能圍繞著一條假想的基線或等位線呈周期性變化。室速頻率較低時，QRS波的主波可從以正向波為主的形態(tài)逐漸變?yōu)橐载?fù)向波占優(yōu)勢的圖形，中間還能有過渡性QRS波，反之亦然。這種周期變化常在5～15個心動周期中，QRS波的主波圍繞等電位線扭轉(zhuǎn)一次， QRS波的主波方向忽上忽下，形成圍繞著基線扭轉(zhuǎn)的獨特心電圖表現(xiàn),有人形象地將其稱為“芭蕾舞樣室速”。 4.1.2 短長短周期現(xiàn)象誘發(fā)：絕大多數(shù)的TdP是由短長短周期現(xiàn)象誘發(fā)，第1個短周期是指第1個室性早搏的聯(lián)律間期較短，長周期是指該次室性早搏的代償間期較長，第2個短周期由隨后竇性心律的QRS波和第2個室性早搏組成，該室早落在其前竇性心搏的T波頂峰附近，形成室早的較短的聯(lián)律間期。由于基礎(chǔ)QT間期顯著延長，觸發(fā)TdP的R on T室早的聯(lián)律間期相對較長，與特發(fā)性室顫時的聯(lián)律間期較短的R on T室性早搏顯著不同。一個或更多的短長短周期現(xiàn)象，通常是心室早搏二聯(lián)律的結(jié)果，其常出現(xiàn)在TdP發(fā)生前，又稱為TdP的上游心律。持續(xù)的二聯(lián)律起源于相同或不同部位的心內(nèi)膜局灶，在復(fù)極離散較大的基質(zhì)上能導(dǎo)致折返性心律失常：（1）第2個來自不同部位的心內(nèi)膜下異位局灶激動侵入了第1個心內(nèi)膜下局灶激動的復(fù)極離散區(qū)從而啟動了折返；（2）前面的長周期的延長導(dǎo)致了QT間期的延長，導(dǎo)致了關(guān)鍵部位復(fù)極離散度的增加，即心外膜區(qū)域相比心肌中層區(qū)域局部復(fù)極時間增加不同，這導(dǎo)致了新的功能性傳導(dǎo)阻滯線，同時減緩了傳導(dǎo)而引發(fā)折返（圖4）。 圖4 短長短周期現(xiàn)象誘發(fā)TdP 4.1.3溫醒現(xiàn)象：TdP發(fā)作時，室速最始幾個QRS波的RR間期常比隨后的RR間期長，即初發(fā)時室率有逐漸增快的溫醒現(xiàn)象。TdP的頻率常為160~240bpm，比室顫的頻率慢。 4.1.4 冷卻現(xiàn)象：多數(shù)TdP能自行終止，而室速終止前的1~3個心動周期的室速頻率常有先減慢后終止的規(guī)律，酷似冷卻現(xiàn)象（圖5）。 圖5 TdP自行終止時的冷卻現(xiàn)象（標(biāo)*者） 4.1.5 轉(zhuǎn)歸：TdP常自行終止，少數(shù)情況下，TdP也能轉(zhuǎn)化為室顫，室顫發(fā)生后常不能自行終止，如果不能及時有效地實施電除顫，可導(dǎo)致患者發(fā)生猝死。 5．預(yù)警TdP的心電圖 5.1 共識中將預(yù)警TdP的心電圖表現(xiàn)歸為3種 5.1.1 QTc延長：臨床研究表明，隨著QTc的延長，TdP發(fā)生的危險性呈指數(shù)樣增長：（1）QTc每增加10ms，TdP發(fā)生的危險性增加5％~7％；（2）QTc>500ms時，TdP發(fā)生的危險性增加2~3倍（先天性和藥物獲得性同等增加）；（3）QTc540ms時發(fā)生TdP的危險比QTc440ms者增加63％~97％。 5.1.2 T-U波畸形：當(dāng)心電圖T-U波形態(tài)正常、QT間期正常時，QTc值的測量容易而準(zhǔn)確，而T-U波變形時將使測定相對困難。TdP發(fā)作前的短長短周期現(xiàn)象中，長周期后的預(yù)警性心電圖改變包括：扁平T波、雙峰T波、T波U波融合，T波降支延緩并延長。研究表明，TdP更易發(fā)生在Tp-Te間期延長時。 5.1.3 T波電交替：除QT間期延長和T-U波變形外，另一個少見，但預(yù)警性較高的心電圖表現(xiàn)為毫伏級T波電交替（圖6）。這是細(xì)胞內(nèi)Ca2 濃度出現(xiàn)周期性改變所致。 圖6 毫伏級T波電交替與TdP 6 TdP發(fā)生的基因、細(xì)胞和電生理機(jī)制 6.1 遺傳易感性 遺傳易感性是指患者本身存在的致病基因或普通的基因多態(tài)性。先天性長QT綜合征是一種離子通道病，約2/3的患者（LQT1和LQT2）有編碼鉀通道基因功能喪失（KCNQ1和KCNH2），進(jìn)而使動作電位3相復(fù)極緩慢，QT間期和動作電位延長。以該基質(zhì)為基礎(chǔ)，適時的早搏和早后除極則能促發(fā)TdP。此外，約5％~10％的患者（LQT3）存在編碼鈉通道基因功能異常（SCN5A），其可能引起晚鈉電流增強(qiáng)，破壞動作電位2相的平衡，使動作電位時程延長并形成TdP的發(fā)生基質(zhì)。 上述LQTS的2個編碼鉀通道和1個編碼鈉通道的基因突變占總數(shù)的75％，成為LQT1、LQT2和LQT3的致病基因。另有5％的LQTS患者存在其他基因突變，而其余的20％LQTS患者基因檢測結(jié)果陰性。在孤立性藥物獲得性LQTS患者中，上述3個易感基因突變占10％~15％，而抗心律失常藥物誘發(fā)的TdP患者中， 5％~20％的患者存在亞臨床型先天性LQTS。 6.2 細(xì)胞學(xué)機(jī)制 犬心室肌楔形組織塊的研究表明，正常情況下各層心室肌的復(fù)極不同步，先后順序為心外膜、心內(nèi)膜和中層M細(xì)胞，但這種生理性跨室壁復(fù)極的差異較小。當(dāng)患者存在易感基因突變或藥物選擇性延長某層心肌細(xì)胞（常是M細(xì)胞）復(fù)極時，將使QT間期延長，使跨室壁復(fù)極離散度增大，形成折返和TdP發(fā)生的基質(zhì)。 同時，心室肌細(xì)胞復(fù)極的異常延長容易形成早后除極，其形成的室早將成為TdP發(fā)生的觸發(fā)因素。而心電圖長間期?？稍黾釉绾蟪龢O的幅度，使其更易達(dá)到一次除極的閾值而形成室性早搏。 6.3 電生理機(jī)制 EL-sherif的研究表明，觸發(fā)TdP的激動源于心內(nèi)膜的觸發(fā)灶，其引起折返的螺旋波。單螺旋波又能分裂成兩個同步的螺旋波，而分裂的開始或終止都與右室前壁與室間隔或左室前壁與室間隔之間存在的功能性阻滯有關(guān)，這兩個分裂波分別激動左室和右室，進(jìn)而形成周期性變化的TdP獨特的心電圖。 7 危險因素和促發(fā)因素 7.1 危險因素 通過TdP患者的臨床資料、相關(guān)綜述、薈萃分析，臨床檢測結(jié)果等，本共識總結(jié)了TdP發(fā)生的危險因素，并分成4大類。 7.1.1 臨床病史：臨床病史的危險因素包括高齡（>65歲）、女性（TdP發(fā)生率高于男性2倍），有嚴(yán)重心臟病，尤其有充血性心衰和/或急性心梗，病史的另一項重要內(nèi)容是聯(lián)合應(yīng)用一種以上的延長QT間期的藥物，應(yīng)用利尿劑，影響藥物經(jīng)肝、腎代謝，以及經(jīng)靜脈快速給藥等。 7.1.2 心電圖：心電圖危險因素的指標(biāo)包括QTc>500ms，用藥后QTc延長>60ms，心電圖有LQT2型復(fù)極改變，T波切跡，Tp-Te間期延長，心動過緩、傳導(dǎo)阻滯、室性早搏引起的短長短周期現(xiàn)象等。 7.1.3 實驗室檢查：實驗室檢查結(jié)果中的危險因素包括低血鉀、低血鎂、低血鈣等。 7.1.4 潛在的危險因素：患者有潛在的先天性LQTS，或存在遺傳基因的多態(tài)性。 當(dāng)以上4方面多個危險因素共存時，將使藥物性TdP發(fā)生的危險明顯增大。 7.2 促發(fā)因素 上述危險因素中的每一項既是危險因素也是促發(fā)因素。例如：相關(guān)藥物的靜脈給藥：與口服給藥相比，靜脈給藥通常速度快，濃度高，心臟作用更強(qiáng)，成為TdP危險及促發(fā)的雙重因素。此外，藥物的蓄積可促發(fā)TdP的發(fā)生，其包括服用藥物的劑量過大，服用的藥物有相互作用，損害或影響藥物的代謝與排泄器官（肝、腎）的功能，并引起功能障礙等。 患者伴有的基礎(chǔ)或嚴(yán)重的心臟病，電解質(zhì)紊亂，肝腎功能障礙等都能成為TdP的促發(fā)因素。 8 院內(nèi)TdP的防治 8.1 預(yù)防 院內(nèi)TdP預(yù)防的關(guān)鍵是醫(yī)生重視和熟知藥物獲得性QT延長伴發(fā)TdP的相關(guān)知識，特別要重視QTc>500ms，用藥后QTc延長>60ms的停藥指標(biāo)。因此，應(yīng)用心電圖密切監(jiān)測QTc間期十分重要。 本專家共識推薦的QT測量與監(jiān)測的方法包括手工測量、電子分規(guī)測量， QT/QTc全自動測量。 8.1.1 監(jiān)測的啟動：下列情況應(yīng)啟動QT監(jiān)測：（1）開始應(yīng)用延長QT間期的藥物時；（2）具有潛在致心律失常作用的藥物服用過量；（3）新出現(xiàn)病竇表現(xiàn)；（4）發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的低血鉀、低血鎂等。 8.2 TdP的治療 8.2.1停藥：發(fā)生QT間期延長及TdP時，應(yīng)立即停藥。 總之，2010年發(fā)表的本專家共識的內(nèi)容重要而及時，其重要之處是使臨床醫(yī)生更清晰，更全面認(rèn)識到為什么院內(nèi)TdP的發(fā)生率高于院外，全新地認(rèn)識到TdP的心電圖特點、預(yù)警性心電圖表現(xiàn)，以及QT間期延長和TdP的發(fā)生機(jī)制和促發(fā)因素等。清楚認(rèn)識到這些關(guān)鍵性知識點后，對減少藥物性TdP的發(fā)生能起到重要的影響。 轉(zhuǎn)載請注明 |
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