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先天免疫系統(tǒng)的“記憶力”

免疫系統(tǒng)是我們抵抗疾病重要防線，它可分先天免疫和適應(yīng)性免疫。一般來說，我們認為適應(yīng)性免疫系統(tǒng)是有記憶的，因為它針對入侵的病原體產(chǎn)生特定的免疫細胞和記憶細胞，以迅速應(yīng)答之后同一病原體的入侵。

與之相反的，先天性免疫是我們對任何刺激的第一反應(yīng)，所以是非特異的，之前往往被認為是不會“記住”特定的病原體的。但是隨著科學發(fā)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)我們先天性免疫系統(tǒng)也有一定的適應(yīng)力和記憶力，以更有力地應(yīng)答之后的感染。這種先天免疫的特性被稱為“trained immunity”，可以理解為我們先天免疫系統(tǒng)的記憶。

微生物被認為是先天免疫記憶的主要因素。但最近的研究卻發(fā)現(xiàn)，我們的飲食也能給先天免疫系統(tǒng)帶來“不好的回憶”：高脂高糖高鹽的西方飲食也可觸發(fā)先天免疫系統(tǒng)產(chǎn)生記憶力，并隨之誘發(fā)病理性免疫反應(yīng)。

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飲食誘發(fā)基因改造免疫細胞

近期在Cell雜志發(fā)表的一篇文章顯示了“西方飲食”如何觸發(fā)先天免疫的“記憶力”^[1]。研究者給動脈粥樣硬化易感型的小鼠（敲除了低密度脂蛋白受體 LDLr -/-）分別喂養(yǎng)“西方飲食”（WD）或正常對照飲食（CD）4周來看各種變化。還有一組小鼠在喂了4周WD后，又喂了4周CD （WD>CD)，用來觀察如果不再遵循WD后，各種指標是否會都恢復(fù)正常。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)WD飲食的小鼠血清中的膽固醇、生長因子、細胞因子和趨化因子在WD飲食后都明顯升高。而且骨髓細胞（先天免疫細胞的生產(chǎn)“工廠”）受刺激后產(chǎn)生的細胞因子和趨化因子水平也更高，就是說這些骨髓細胞對各種風吹草動造成的炎癥反應(yīng)更大、更敏感。這種骨髓細胞的高反應(yīng)性對慢病發(fā)生來說可不是什么好事情。比如說，動脈粥樣硬化的發(fā)生過程就是與先天免疫細胞炎癥反應(yīng)息息相關(guān)的。

更為可怕的是，當WD小鼠“改過自身”，重新吃了4周CD飲食后，膽固醇和血液里面的細胞因子都恢復(fù)正常。但是，骨髓細胞的免疫反應(yīng)卻仍然沒有改善，也就是說，先天免疫系統(tǒng)的不良記憶并沒有因為飲食的改善而完全消除（如下圖）^[1]。

WD觸發(fā)先天免疫系統(tǒng)的持續(xù)重編碼｜通過進一步的RNA測序?qū)嶒灒l(fā)現(xiàn)在骨髓的粒細胞/單核細胞前體細胞（granulocyte monocyte precursor cells, GMPs) 的基因轉(zhuǎn)錄因為飲食的變化而發(fā)生了大規(guī)模的改變。而且，因為WD而造成的基因轉(zhuǎn)錄改變只有一部分在重新進行4周CD飲食后恢復(fù)正常，仍有一部分仍然維持在WD時的水平（如下圖）。這些未能恢復(fù)正常表達的基因大多與免疫過程和淋巴細胞活化相關(guān)。 

因為基因的轉(zhuǎn)錄表達經(jīng)常為表觀遺傳所控制，所以作者又觀察了WD和WD>CD組的表觀遺傳，發(fā)現(xiàn)跟CD飲食組的鼠相比有不少變化。他們發(fā)現(xiàn)WD飲食和WD>CD飲食兩組的小鼠在Tet2和Tlr4基因的增強子序列的染色體結(jié)構(gòu)更加開放，也就是說這兩個基因表達可能更加容易、活躍。這兩個基因一個跟DNA去甲基化相關(guān)，一個跟先天免疫活化相關(guān)。總而言之，WD導(dǎo)致了與免疫相關(guān)的基因的表觀遺傳改變，可能由此而長期地重編碼先天免疫記憶。

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機制通路組成因素

NLRP3炎性小體是感應(yīng)WD的必要因素｜最后作者觀察了到底WD是通過什么機理導(dǎo)致先天免疫的重編碼，發(fā)現(xiàn)NLRP3炎性小體是其中的必要因素，這個炎性小體在以前的實驗中已經(jīng)被證實參與動脈粥樣硬化的發(fā)病機制^[2]。

證實的方法其實就是把NLRP3敲除掉，發(fā)現(xiàn)無NLRP3炎性小體的小鼠在WD 飲食后沒有GMPs的增值，刺激這些骨髓細胞后也沒有發(fā)現(xiàn)免疫反應(yīng)的增強（如下圖）。所以NLRP3炎性小體很可能是感應(yīng)WD引發(fā)重編碼的重要因素。

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NLRP3炎性小體：炎性小體是機體固有免疫的重要組成部分，而目前針對NLRP3的研究較多較透徹，它激活后可通過半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1 水解IL-1β前體、IL-18前體和gasdermin D，使其形成并釋放具有活性的相應(yīng)促炎癥因子^[3]。

總的來說，這篇文章發(fā)現(xiàn)WD有擴大免疫系統(tǒng)和先天免疫反應(yīng)的長遠影響，而且恢復(fù)正常飲食后炎癥反應(yīng)并沒有完全改善。

不過，如果采取比正常飲食更加健康的飲食，或者加入有助于改善免疫的食物成分會不會幫助降低炎癥，讓免疫系統(tǒng)的重編碼向好的方向發(fā)展呢？

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良好飲食習慣基因?qū)用娴姆e極意義

關(guān)于這個問題的機理研究還比較淺，不過卻有一些可喜的臨床證據(jù)。例如意大利的一項臨床研究發(fā)現(xiàn)和遵循西方高脂飲食的受試者對比，遵循地中海飲食的受試者的oxLDL水平以及涉及炎癥小體反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)的基因表達水平明顯低于高脂飲食組（如下圖）^[4]。至于有沒有同等程度的先天免疫系統(tǒng)的重編碼的發(fā)生，就需要更加深入的研究了。

另外，報道蔬菜水果、豆類、全谷物、魚和低脂奶制品攝入量與各種慢性疾病的發(fā)生率呈負相關(guān)的觀察性研究已經(jīng)有很多了^[5]，拿出更有力的證據(jù)來號召人們糾正不良飲食習慣一直是研究者致力探索的話題。良好飲食對基因表達的長遠影響為解決這個問題提供了方向，最近的一些實驗已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了優(yōu)質(zhì)脂肪酸比例^[6]、藍莓和草莓提取液^[7]對炎癥基因表達的積極影響，這對人們優(yōu)化人們飲食方案和改變飲食習慣有重大意義。

極養(yǎng)君點評

上述研究再一次刷新了我們對飲食習慣影響之大之久的認識。雖然這些研究結(jié)果還需要更多研究來證實，現(xiàn)在我們也不能下結(jié)論說一頓飯就能改造你的基因和免疫系統(tǒng)。但不得不說，抱著“一頓飯對我們身體影響有多長遠？”這一問題，極養(yǎng)君相信會有越來越多的人正視每天入口的食物的。而對這一過程背后機制的探索，如NLRP3炎性小體重要性的發(fā)現(xiàn)，可能讓抑制NLRP3炎性小體信號通路成為治療心血管疾病的新的干預(yù)方向。

參考文獻