在奇點糕上小學(xué)的時候，家鄉(xiāng)有了第一家麥當(dāng)勞。那時候最受追捧的同學(xué)不是那個學(xué)習(xí)最好的，也不是那個最漂亮的，而是那個有零花錢吃得起“洋快餐”的。

那個時候漢堡薯條還是有點奢侈的美食，現(xiàn)在則不是什么稀罕玩意兒了（今天中午還吃了），更有人因為它們的高脂高糖高熱量，碰也不碰一口。

不碰就對了！超不健康的營養(yǎng)構(gòu)成是一方面，除了讓你變胖，“洋食”還讓你生病?。?/p>

本周的《細胞》雜志上，來自德國波恩大學(xué)Eicke Latz教授團隊狠狠扎了一把心。“西式飲食”能夠激活先天免疫、引起機體的炎癥，作用類似于細菌感染。長期來看，這些不健康的食物會過度激活免疫系統(tǒng)，使機體的防御功能更敏感、更具有攻擊性。而且就算恢復(fù)了健康的飲食習(xí)慣，這種激活作用依舊會存在很長一段時間。[1]

這意味著，對于一些與慢性炎癥有關(guān)的疾病，比如說動脈粥樣硬化和2型糖尿病，“西式飲食”本身很可能就有加速作用，都等不到胖了。

通訊作者Eicke Latz（左）與一作Anette Christ（右）

所謂西式飲食，指的是以高飽和脂肪、低纖維、高精制糖、高加工肉類等特征為主的一類飲食，在國內(nèi)大有愛好者，西方國家更是以它為主要的飲食構(gòu)成。與之相對的，奇點糕老是看見類似的新聞，美國人胖了，越來越胖了……胖不要緊，要緊的是隨之而來的嚴(yán)重后果。近幾百年以來，西方國家的平均預(yù)期壽命一直在穩(wěn)定提高，然而近年的趨勢卻有被打破的跡象：現(xiàn)在的孩子，恐怕活不過父母了。

為啥？因為他們不光不愛動，還凈吃垃圾食品。

為了搞清楚西式飲食的危害，研究者們決定拿小鼠做個實驗。他們選定了一種動脈粥樣硬化的模式小鼠，這種小鼠在轉(zhuǎn)運膽固醇方面有缺陷，脂質(zhì)很容易沉積在血管中造成病變。研究者給這些小鼠提供了一個月高脂高卡的西式飲食。

在這種情況下，小鼠迅速生病不奇怪，奇怪的是，它們竟然產(chǎn)生了劇烈的全身炎癥反應(yīng)，活像是被啥感染了一樣！

西式飲食小鼠血漿膽固醇升高（B），多種炎癥因子表達增加（C）

與感染的表現(xiàn)一致，小鼠體內(nèi)多種與炎癥相關(guān)的細胞因子表達上調(diào)，粒細胞、單核細胞等免疫細胞也隨之增加。

各免疫細胞水平增加

而當(dāng)研究者讓小鼠恢復(fù)了正常的飲食之后，小鼠體內(nèi)的急性炎癥就消失了。

不過可別高興得太早。雖然炎癥癥狀不見了，但這并不意味著曾經(jīng)吃的那些垃圾食品都過去了。

研究者對小鼠的骨髓祖細胞進行了基因分析，發(fā)現(xiàn)西式飲食激活了大量的基因，其中包括一大批與增殖有關(guān)的基因。而且這類基因在正常飲食持續(xù)了四周以后依舊很活躍。把這些細胞提取到體外，利用脂多糖（LPS）誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。果不其然，來自高脂飲食小鼠的細胞展現(xiàn)了更強的免疫反應(yīng)，而且那些后來正常吃飯的小鼠細胞免疫反應(yīng)也很強。

恢復(fù)了正常飲食的小鼠免疫細胞還是受到了影響

這里就要提到一個很有意思的概念——免疫訓(xùn)練。

一般我們認為，適應(yīng)性免疫才有“記憶”。當(dāng)一個病原體進入身體，免疫系統(tǒng)在積極殺掉它的同時，還會讓適應(yīng)性免疫把這個病原體的特點記在小本本上，等它下次再來，就能更快更專業(yè)地消滅它。

不過這個觀點在近幾年受到了挑戰(zhàn)。新的證據(jù)顯示，先天免疫也存在“記憶”[3,4]。在受到病原體刺激的時候，免疫細胞會對病原體做出響應(yīng)，通過表觀遺傳和代謝的變化調(diào)整功能，從而在很長一段時間里使免疫系統(tǒng)保持警戒狀態(tài)，以應(yīng)對新的危險。

有意思的是，能激活先天免疫的不僅僅是細菌等感染性病原體，一些“無菌”的信號也能夠激活免疫，并最終導(dǎo)致一些慢性疾病[2]。就像今天這項研究中提到的西式飲食。

#話說本周《細胞》是免疫訓(xùn)練專場，感興趣的讀者可以登錄cell官網(wǎng)去看#

好了，話說回吃上。不過就是吃了點高熱量食品，怎么就會導(dǎo)致這么嚴(yán)重的炎癥呢？

考慮到西方飲食帶來的最直接的問題——代謝，以及諸多有關(guān)代謝與炎癥的研究[5-8]，矛頭頓時指向了NOD樣蛋白受體3（NLRP3）。

NLRP3是先天免疫的重要組成部分，能夠被多種危險信號激活，促進炎癥相關(guān)的因子并誘導(dǎo)細胞凋亡。

為了證實猜想，研究者敲除了模式小鼠的NLRP3基因，再次重復(fù)了如上的實驗。果然，缺乏NLRP3的小鼠不會產(chǎn)生如上的炎癥反應(yīng)，說明NLRP3在免疫訓(xùn)練中是個關(guān)鍵分子。

除此以外，西式飲食更可怕的地方在于它還會改變DNA包裝方式。一般情況下，長長的DNA鏈會緊密地纏繞在組蛋白上，這使DNA的大部分都卷得緊緊的，很難被接近，也就更難被讀取、翻譯。但是西式飲食居然會讓某些DNA片段從組蛋白上松脫，就像毛衣被鉤花了線，這塊松松垮垮的區(qū)域，自然更容易被讀取，所以有些基因的表達上調(diào)了。

DNA緊緊纏繞在組蛋白上

至于為什么NLRP3能夠被西式飲食激活，研究者認為很大可能是與IL-1β這個炎癥因子有關(guān)。至于它們又有什么故事，那就是后話了（詳見本期cell另一篇研究[8]）。

總的來說，就像Latz教授在訪談里說的那樣，西式飲食能夠引起免疫細胞的表觀遺傳變化，刺激先天免疫的加強，這使得免疫系統(tǒng)可能會對很小的刺激產(chǎn)生強烈炎癥反應(yīng)。這些炎癥反應(yīng)會反過來加快血管疾病或2型糖尿病的發(fā)展。

舉個例子，在動脈硬化中，血管的沉積物斑塊主要由脂質(zhì)和免疫細胞組成。在炎癥的情況下，新活化的免疫細胞不斷產(chǎn)生、遷移，直接促進了斑塊的生長。

Latz教授說，“這些發(fā)現(xiàn)具有重要的社會意義，目前的教育應(yīng)該更加突出對健康飲食的強調(diào)，只有這樣，我們才能夠盡早讓孩子面對食品的誘惑。畢竟是每天吃的東西，這需要他們自己做出有意義的決定?！盵9]

那么現(xiàn)在，這些東西，你還想吃嗎？

參考資料：

[1]http://www./cell/fulltext/S0092-8674(17)31493-9

[2] Zimmer, S., Grebe, A., and Latz, E. (2015). Danger signaling in atherosclerosis.Circ. Res. 116, 323–340.

[3] Netea, M.G., Quintin, J., and van der Meer, J.W. (2011). Trained immunity: a memory for innate host defense. Cell Host Microbe 9, 355–361.

[4]Netea, M.G., Joosten, L.A.B., Latz, E., Mills, K.H.G., Natoli, G., Stunnenberg,H.G., O’Neill, L.A.J., and Xavier, R.J. (2016). Trained immunity: a program of innate immune memory in health and disease. Science 352, aaf1098.

[5] Duewell, P., Kono, H., Rayner, K.J., Sirois, C.M., Vladimer, G., Bauernfeind,F.G., Abela, G.S., Franchi, L., Nun? ez, G., Schnurr, M., et al. (2010). NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature 464, 1357–1361.

[6] Rhoads, J.P., Lukens, J.R., Wilhelm, A.J., Moore, J.L., Mendez-Fernandez, Y.,Kanneganti, T.-D., and Major, A.S. (2017). Oxidized low-density lipoprotein immune complex priming of the Nlrp3 inflammasome involves TLR and FcgR cooperation and is dependent on CARD9. J. Immunol. 198, 2105–2114.

[7] Sheedy, F.J., Grebe, A., Rayner, K.J., Kalantari, P., Ramkhelawon, B., Carpenter, S.B., Becker, C.E., Ediriweera, H.N., Mullick, A.E., Golenbock, D.T., et al.

(2013). CD36 coordinates NLRP3 inflammasome activation by facilitating intracellular nucleation of soluble ligands into particulate ligands in sterile inflammation. Nat. Immunol. 14, 812–820.

[8] Mitroulis, I., Ruppova, K., Wang, B., Chen, L.S., Grzybek, M., Grinenko, T.,Eugster, A., Troullinaki, M., Palladini, A., Kourtzelis, I., et al. (2018). Modulation

of Myelopoiesis Progenitors Is an Integral Component of Trained Immunity.Cell 172, this issue, 147–161.

[9]https://www./releases/2018/01/180111141637.htm