PD-1藥物捷報(bào)頻傳，隨著藥物的上市，PD-1藥物的臨床應(yīng)用也將越來越廣泛！

小編此前已經(jīng)陸陸續(xù)續(xù)分享了多篇PD-1藥物在各癌種的臨床研究以及Opdivo與Keytruda 對比分析。

而這篇文章，可謂是PD-1藥物的大起底，深度科普PD-1!

一起來復(fù)習(xí)一下！

       PD-1抑制劑，是一類免疫治療的新藥。主要的作用機(jī)制是阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用，因?yàn)檫@兩個蛋白的相互作用，會幫助腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的追殺，典型的“助紂為虐”。PD-1/PD-L1抗體，通過阻斷這種“罪惡的連接”，促進(jìn)病人自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤。

        截止目前，已有5種PD-1抑制劑在歐美幾十個國家、中國的港澳地區(qū)上市，包括2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體。中國大陸：目前進(jìn)口的PD-1抑制劑Nivolumab（商品名歐狄沃，簡稱O藥）、Pembrolizumab（商品名可瑞達(dá)，簡稱K藥）批準(zhǔn)上市。

PD-1抗體O藥治療中國病友的三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，已經(jīng)公布：

◆ 使用nivolumab生存獲益顯著，與化療相比，nivolumab可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)32%

◆ nivolumab的客觀緩解率（17%）是多西他賽組（4%）的四倍。nivolumab組中位持續(xù)緩解時(shí)間尚未達(dá)到，多西他賽組的中位持續(xù)緩解時(shí)間為5.3個月

◆ 在以中國人群為主的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，Opdivo治療組發(fā)生3-4級嚴(yán)重相關(guān)不良事件的比例只有10%，而化療組高達(dá)47%。

       此外，PD-1抑制劑在食管癌、三陰性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、膠質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、惡性間皮瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他多種實(shí)體瘤中，顯示出了初步的、鼓舞人心的療效。

       在絕大多數(shù)、未經(jīng)挑選的實(shí)體瘤中，單獨(dú)使用PD-1抑制劑的有效率，在10%-30%左右。唯一的例外，是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。

        一旦PD-1抑制劑起效，其中部分病友實(shí)現(xiàn)臨床治愈，也就是說五年、十年不復(fù)發(fā)、不進(jìn)展、長期生存。PD-1抗體治療晚期肺癌長達(dá)5年以上的隨訪數(shù)據(jù)提示：大約16%的患者臨床治愈。

       在開始接受PD-1抑制劑治療較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細(xì)胞肺癌中，都已經(jīng)觀察到了類似的現(xiàn)象：PD-1抑制劑的出現(xiàn)，將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細(xì)胞肺癌的生存率提高了數(shù)倍：晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小細(xì)胞肺癌的5年生存率從5%左右，提高到了15%上下！

       PD-1抑制劑在未經(jīng)選擇的實(shí)體瘤患者中，有效率只有10%-30%；如何將這部分幸運(yùn)兒，盡可能地挑選出來，目前主要的辦法有如下幾個：

（1） PD-L1表達(dá)：PD-L1表達(dá)越高，有效率越高。PD-L1表達(dá)，在肺腺癌、惡性黑色瘤等腫瘤中，格外有用。PD-L1表達(dá)超過50%的晚期非小細(xì)胞肺癌，可以直接首選單獨(dú)的PD-1抗體K藥治療，有效率在40%上下。

（2） MSI檢測：拿病理組織切片，或者抽血外周血檢測MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）。MSI-H的消化道腫瘤，有效率可以達(dá)到50%左右。微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性（MSI-H）的胃癌患者，K藥ORR可以達(dá)到85.7%！MSI檢測特別適合消化道腫瘤、子宮內(nèi)膜癌等患者。 

（3） 腫瘤基因突變負(fù)荷（TMB）檢測：拿病理組織切片加上外周血或外周血單獨(dú)檢測TMB。一般認(rèn)為，TMB大于20個突變/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制劑治療的有效率高、生存期長。

關(guān)注：TMB高低與PD-L1表達(dá)，MSI穩(wěn)定性有什么關(guān)系

目前的研究提示：TMB高低和PD-L1表達(dá)沒關(guān)系。這兩個檢測只要有一個有好消息，都是可以酌情考慮接受PD-1抑制劑治療的（當(dāng)然，具體病情，具體分析）。

MSI和TMB的關(guān)系是這樣的：MSI可以理解為TMB的一種子集、一個特例。幾乎所有MSI高度不穩(wěn)定的病人，TMB都是高的；但是反過來，TMB高的病人，并不一定都是MSI不穩(wěn)定的，還有相當(dāng)一部分病人是MSI穩(wěn)定型的。

（4） 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）檢測：通過免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細(xì)胞浸潤。浸潤的淋巴細(xì)胞越多，PD-1抑制劑的有效率越高。

（5） 相關(guān)基因突變：這么些年來，發(fā)現(xiàn)多個基因與免疫治療療效相關(guān)。小編也進(jìn)行了整理。

      除了通過上述指標(biāo)，把對PD-1抑制劑敏感的人群挑選出來；另外一個解決問題的思路，是通過聯(lián)合治療，把原來不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉(zhuǎn)化為可以從中獲益的人群。目前，PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個：

（1） 聯(lián)合另一個免疫治療藥物：PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤；在腎癌、TMB高的非小細(xì)胞肺癌中三期臨床試驗(yàn)已經(jīng)成功。

（2） 聯(lián)合化療：PD-1抑制劑聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療；類似的方案，用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯的初步數(shù)據(jù)。

（3） 聯(lián)合放療：PD-1抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯的數(shù)據(jù)；回顧性研究甚至提示，放療聯(lián)合PD-1抑制劑，可以將生存期提高數(shù)倍。

（4） 聯(lián)合靶向藥：PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成的靶向藥（貝伐、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等），已有不錯的初步數(shù)據(jù)；但聯(lián)合EGFR抑制劑（如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等），需要當(dāng)心，可能發(fā)生嚴(yán)重的副作用。

（5） 聯(lián)合溶瘤病毒：PD-1抑制劑聯(lián)合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，非常有前景。在其他腫瘤中，多種溶瘤病毒正在研發(fā)中。

        PD-1抑制劑，總體的副作用遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)的放化療。最常見的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，發(fā)生率在30%左右，對癥處理即可。

        此外，大約5%-10%的患者，會出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：甲狀腺炎癥（表現(xiàn)為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減）、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，處理不到位，偶爾發(fā)生致命的事故。

      對于常見的流感樣癥狀，對癥處理即可，比如退燒、止痛、多休息等。

      對于皮疹，可以用一點(diǎn)尿素軟膏、氫化可的松軟膏。

      對于甲狀腺問題，可以請內(nèi)分泌科醫(yī)生會診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補(bǔ)充優(yōu)甲樂。

       對于免疫性炎癥，如肺炎、肝炎、腸炎等，需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質(zhì)激素，如地塞米松、潑尼松、甲強(qiáng)龍等，對于病情較重的，還需要加上環(huán)磷酰胺、霉紛酸脂等免疫抑制劑。

      對于發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴的患者，需要及時(shí)使用IL-6抗體，托珠單抗（商品名：雅美羅）。

       對于絕大多數(shù)實(shí)體瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制劑起效平均時(shí)間大約是2-4個月。因此，用藥以后，每隔6-8周，復(fù)查一次影像學(xué)是最標(biāo)準(zhǔn)的。影像學(xué)提示腫瘤縮小或者穩(wěn)定，可以繼續(xù)用藥。如果影像學(xué)提示腫瘤增大，但是患者一般情況尚可，可以再用藥2-3次，以觀后效，因?yàn)?0%左右的患者會出現(xiàn)“假進(jìn)展“；如果第二次復(fù)查，腫瘤繼續(xù)增大，那就考慮換藥。

      目前國內(nèi)外，標(biāo)準(zhǔn)的方案是：手術(shù)或同步放化療后，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑制劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉(zhuǎn)移的病友，建議用滿2年。然而，越來越多的證據(jù)支持，使用PD-1抑制劑滿6個月，且腫瘤縮小達(dá)到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過30%以上）的病友，可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調(diào)整劑量和間隔。

       首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑：病情進(jìn)入終末期、臥床不起的病人；有急性細(xì)菌感染，尚未控制的病人；做過肝移植、腎移植的病人；有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴(kuò)增、EGFR突變、JAK突變等病人等。

        其次，使用PD-1抑制劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然后再使用：血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線。

       最后，也是最重要的一點(diǎn)：越來越多的證據(jù)支持，PD-1抑制劑這類免疫治療，應(yīng)該在患者一般情況比較好，腫瘤負(fù)荷比較小的時(shí)候，盡早用。目前，PD-1抑制劑已經(jīng)被批準(zhǔn)用于局部晚期惡性黑色素瘤手術(shù)后的鞏固治療；PD-1抑制劑用于同步放化療根治后的非小細(xì)胞肺癌的鞏固治療，三期臨床試驗(yàn)同樣大獲成功，生存期提高了數(shù)倍。

8月20日，百時(shí)美施貴寶公布了其剛剛上市的PD-1藥物——歐狄沃（Opdivo）的建議零售價(jià)。其中，100mg/10ml規(guī)格為9260元；40mg/4ml規(guī)格為4591元。

如果按60kg算，用法用量：3mg/kg，每兩周靜脈注射一次。一次需使用1支100mg/10ml和2支40mg/10ml，共18442元每兩周，一個月共36884元。(同樣情況香港價(jià)格為58868元）；50kg的患者，1大規(guī)格1小規(guī)格：共13851元每兩周，一個月共27702元。

備注: 以下建議零售價(jià)跟各藥店的實(shí)際價(jià)格會有一定差異，以藥店為準(zhǔn)。

歐狄沃費(fèi)用計(jì)算