黃文倩 譯 張師前 校

如果你問(wèn)一個(gè)臨床醫(yī)師關(guān)于腹膜假粘液瘤（pseudomyxoma peritonei ，PMP）的問(wèn)題，可能會(huì)獲得更多的是問(wèn)題而不是答案。PMP之所以會(huì)引起如此多的困惑并不奇怪，因?yàn)樗钠鹪础⒉±?、治療、預(yù)后，甚至是準(zhǔn)確的定義仍在爭(zhēng)論中。PMP是由分泌粘蛋白的細(xì)胞形成的腫瘤導(dǎo)致的粘液性腹水為特征的綜合征，通常起源自闌尾。雖然通過(guò)手術(shù)完整切除闌尾上的腫瘤（粘液囊腫）是可以治愈的，但是闌尾粘液囊腫破裂可能會(huì)導(dǎo)致粘蛋白滲出腹膜，而粘蛋白可以攜帶低級(jí)別或高級(jí)別的上皮細(xì)胞進(jìn)行播散，導(dǎo)致致命的腸梗阻，最終失去治療手段。

闌尾是PMP的主要起源部位，其次為卵巢。由于分泌粘蛋白的上皮細(xì)胞起源不同，導(dǎo)致PMP會(huì)表現(xiàn)出兩種不同的生物學(xué)特征和預(yù)后。一般來(lái)說(shuō)，產(chǎn)生粘蛋白的闌尾腺瘤（低級(jí)別）比闌尾腺癌（高級(jí)別）的患者結(jié)局更好。所以，PMP需要一個(gè)詳細(xì)的病理學(xué)分型來(lái)確定患者的預(yù)后、確立正確的治療方案，還可以使不同研究中的結(jié)果具有可比性。

不幸的是，PMP的病理學(xué)分型仍具有爭(zhēng)議，難以確立。在1995年，Ronnett等人基于109例病理標(biāo)本，將PMP分為了三個(gè)類(lèi)別：播散腹膜粘液腺瘤（diffuse peritoneal adenomucinosis，DPAM）、腹膜粘液腺癌（peritoneal mucinous carcinoma，PMCA）和交界性/未分型亞型（intermediate/discordant subtype，PMCA-I/D）。DPAM起源于闌尾粘液腺瘤，會(huì)產(chǎn)生大量粘蛋白，但是粘液上皮細(xì)胞成分很少，細(xì)胞異型性和增生不明顯。DPAM的預(yù)后較好。PMCA起源于卵巢粘液腺癌，會(huì)產(chǎn)生更多的粘液上皮細(xì)胞，其病理學(xué)表現(xiàn)與典型的粘液腺癌相符。PMCA的預(yù)后較差。第三種類(lèi)型，PMCA-I/D的特性介于DPAM和PMCA之間，預(yù)后也在二者之間。對(duì)于不同類(lèi)型的PMP患者行相同的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)切除腫瘤，五年總生存率DPAM為75%，PMCA-I/D為50%，PMCA僅有14%。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明了DPAM、PMCA和PMCA-I/D中，腫瘤固有的生物學(xué)特征對(duì)患者預(yù)后有巨大的影響。

除此之外，還有兩種二分型方法。第一種是Bradley等提出的，基于對(duì)于101例闌尾起源的PMP病例的分析。將PMP分為低級(jí)別腹膜粘液性癌（包括DPAM和DPCA-I/D），和高級(jí)別腹膜粘液性癌（包括PMCA）。患者接受標(biāo)準(zhǔn)化治療之后，5年生存率相差不大（DPAM為68%，PMCA-I/D為62%）。第二種分型方法是由Misdraji等提出的，同樣基于52例闌尾起源的PMP病例的分析，分為高級(jí)別和低級(jí)別兩種類(lèi)型。這些分型方法都是基于小樣本的病例研究提出的，難以證實(shí)究竟二分型還是三分型方法能更好地揭示PMP患者的預(yù)后。

Chua等人調(diào)查了來(lái)自全球16家機(jī)構(gòu)的將近2300位闌尾來(lái)源的PMP患者，他們都接受過(guò)相同的治療。研究的主要優(yōu)點(diǎn)是將PMP患者的病理分型分成了DPAM組、PMCA組合PMCA-I/D（交界性腫瘤）組。這項(xiàng)研究證實(shí)了PMP的組織病理學(xué)分型與預(yù)期結(jié)果有密切的聯(lián)系。DPAM的五年生存率為81%，PMCA-I/D組五年生存率為78%，而PMCA為59%。多變量分析表明PMCA的組織病理學(xué)分型是不良預(yù)后的一項(xiàng)獨(dú)立因素。有趣的是，DPAM與PMCA-I/D組的結(jié)局相似，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)支持了PMP的二分型法，即之前提到的Bradley等提出的將闌尾源性的PMP分為高級(jí)別（DPAM，交界性腫瘤）與低級(jí)別（PMCA）兩型。這使不同研究之間的比較具有了意義。

除了潛在的腫瘤生物學(xué)特征，另一項(xiàng)重要影響PMP患者預(yù)后因素是能否清除全部肉眼可見(jiàn)的病灶。這個(gè)觀點(diǎn)是Chua等人在研究中提出的。直觀地來(lái)說(shuō)，PMP患者的主要死亡原因是多灶腸梗阻。如果手術(shù)沒(méi)有留下殘留病灶（細(xì)胞減滅程度CCR評(píng)分=0），五年生存率可以達(dá)到85%。當(dāng)殘余病灶小于2.5mm時(shí)（CCR1），五年生存率可達(dá)到80%。相反的，如果有肉眼可見(jiàn)的腫瘤灶殘留的話（CCR2/3），五年生存率只有24%，顯著差于無(wú)殘留者。值得一提的是，這項(xiàng)研究中的大多數(shù)PMP患者均接受了CCR0（51%）或CCR1（32%）的減滅術(shù)，只有很少一部分（17%）減滅術(shù)不理想（CCR2/3）。過(guò)高的減滅術(shù)滿意度是否反映出研究者在納入研究時(shí)存在偏倚，或手術(shù)范圍過(guò)于廣泛，或二者同時(shí)存在呢？

那些經(jīng)多科室會(huì)診后認(rèn)為“無(wú)法手術(shù)切除”的患者在Chua等人的研究中被剔除。重要的預(yù)后因素，比如組織病理學(xué)評(píng)價(jià)、術(shù)前影像學(xué)檢查及手術(shù)時(shí)對(duì)病變范圍的探查是行細(xì)胞減滅術(shù)的重要篩選標(biāo)準(zhǔn)。所以，參與機(jī)構(gòu)基于治療經(jīng)驗(yàn)對(duì)于病例進(jìn)行的選擇可能導(dǎo)致CCR0/1比例偏高的原因。對(duì)于那些可以手術(shù)切除的病人，Chua等對(duì)他們進(jìn)行了Sugarnaker提出的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)需要切除所有與腫瘤相關(guān)的腹膜及臟器，可能需要行大網(wǎng)膜切除、脾切除、左右膈剝離、膽囊切除、小網(wǎng)膜切除、闌尾切除或右/全結(jié)腸切除、胃部分或全部切除、盆腔腹膜切除及直腸乙狀結(jié)腸切除、子宮切除、雙側(cè)輸卵管卵巢切除以及胃造瘺及空腸置管術(shù)。細(xì)胞減滅術(shù)的目的盡可能是消除所有肉眼可見(jiàn)的病灶（CCR0）。如果不可行，則盡量只留下微小病灶（CCR1）。只有CCR0/1患者手術(shù)之后使用腹腔熱灌注化療(HIPEC)方法，目的在于消滅微小病灶。

在Chua等人的研究報(bào)道中，經(jīng)細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合HIPEC療法后患者死亡率很低（2%），但是24%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重并發(fā)癥。嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)同樣也是不良預(yù)后的因素之一。10%的患者需要行手術(shù)來(lái)緩解這些并發(fā)癥。相關(guān)原因主要包括出血、吻合口瘺以及腸瘺。

鑒于疾病的死亡率與細(xì)胞減滅術(shù)和HIPEC顯著相關(guān)，我們不禁考慮到是否能有其他的替代治療方案。有資料表明通過(guò)選擇性應(yīng)用廣泛切除手術(shù)，保留臟器功能和控制癥狀，而不需要使用常規(guī)的腹腔灌注化療，仍然能得到相似的臨床結(jié)局。運(yùn)用功能保留的切除術(shù)通常可以避免胃切除或直腸切除。Miner等人報(bào)道這種手術(shù)方法對(duì)于低級(jí)別PMP患者長(zhǎng)期生存率與接受細(xì)胞減滅術(shù)和HIPEC的患者相似。在Chua等人的研究中認(rèn)為，是否使用HIPEC并不能作為總生存率的預(yù)測(cè)指標(biāo)，是腫瘤的生物學(xué)特征和細(xì)胞減滅術(shù)的滿意程度決定了PMP患者的預(yù)后與結(jié)局。

PMP病程進(jìn)展十分緩慢，所以有些研究者提倡需要10-20年的隨訪才能可靠地評(píng)價(jià)一個(gè)治療方案的優(yōu)劣。Chua等人的研究證實(shí)了PMP的生物學(xué)特性在患者結(jié)局中的重要作用，并認(rèn)為手術(shù)切除應(yīng)達(dá)到清除所有病變的程度。顯而易見(jiàn)，細(xì)胞減滅術(shù)加HIPEC是與嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率相關(guān)的，并且有相關(guān)研究證實(shí)保留功能的切除手術(shù)在低級(jí)別PMP患者中可以達(dá)到與細(xì)胞減滅術(shù)加HIPEC相同的生存結(jié)局。對(duì)于PMP，仍沒(méi)有一個(gè)通用的治療方法。在保證預(yù)后良好的情況下，死亡率低的保留功能的切除術(shù)與侵入性細(xì)胞減滅術(shù)之間應(yīng)如何選擇？如果細(xì)胞減滅術(shù)滿意度高，HIPEC還能給病人帶來(lái)獲益嗎？就像腫瘤學(xué)中許多具有爭(zhēng)論性的問(wèn)題一樣，對(duì)于PMP患者的治療來(lái)說(shuō)，目前存在的問(wèn)題仍然多于答案。