原發(fā)性膽汁性肝硬化（pbc）是一種以膽管上皮為靶細(xì)胞、以肝內(nèi)膽汁淤積為特征表現(xiàn)的免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病。可追溯到的初次文獻(xiàn)記載類(lèi)似PBC樣的疾病是在1851年，Addison和Gull描述了4例慢性膽汁淤積性黃疸的中青年女性，其眼周、肘部及耳廓出現(xiàn)黃色疣的疾病現(xiàn)象。1892年Hanot給這種“伴有皮膚黃色疣及血清高膽固醇血癥"的肝硬化描述性地命名為“黃疣性膽汁性肝硬化”。Ahrens Edward等于1950年報(bào)道了18例進(jìn)行性黃疸、瘙癢及肝脾腫大、主要累及中老年女性的肝病，發(fā)現(xiàn)所有患者無(wú)例外地出現(xiàn)了肝硬化，故稱此類(lèi)疾病為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”，由此這個(gè)命名沿用至今。

　　但事實(shí)上這個(gè)命名并不能準(zhǔn)確反映該病的特征及病程，因?yàn)槎鄶?shù)非肝硬化患者進(jìn)展是相當(dāng)緩慢的。熊去氧膽酸（UDCA）的出現(xiàn)革命性地改變了PBC的自然進(jìn)程，因此籠統(tǒng)命名的合理性受到了質(zhì)疑。大多數(shù)肝病專(zhuān)家贊同將“肝硬化”從這疾病名稱中去除而保持其英文縮寫(xiě)“PBC”。目前“原發(fā)性膽汁性膽管炎”、“原發(fā)性膽汁性膽管病”和“原發(fā)性膽汁性膽汁淤積”為候選名稱，PBC基金會(huì)期望能將之形成聯(lián)合提案在全球達(dá)成共識(shí)，希望不久的將來(lái)對(duì)于這類(lèi)疾病能有準(zhǔn)確合理的新命名。

　　隨著對(duì)PBC疾病認(rèn)識(shí)的深人及檢測(cè)手段的提高，這個(gè)百年前認(rèn)為罕見(jiàn)的疾病，近年來(lái)報(bào)道例數(shù)逐年增加但對(duì)于其病因及發(fā)病機(jī)制目前仍不甚明了。自2001年起國(guó)外陸續(xù)開(kāi)展了幾項(xiàng)大型病例對(duì)照研究，以期發(fā)現(xiàn)與其發(fā)病相關(guān)的環(huán)境及個(gè)人因素。經(jīng)過(guò)十余年的研究，發(fā)現(xiàn)吸煙、染色及染指甲等生活方式，泌尿系感染、闌尾或扁桃體切除等病史，墮胎、妊娠期瘙癢等生育相關(guān)史與PBC的致病相關(guān)。在我國(guó)目前尚缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查研究，因此PBC的發(fā)病率及患病率尚不清楚。近十年來(lái)，本研究中心進(jìn)行了一系列基礎(chǔ)及臨床研究工作，制訂出國(guó)人PBC發(fā)病相關(guān)危險(xiǎn)因素初步調(diào)查表，涉及了五大類(lèi)58種候選因素，通過(guò)對(duì)623例PBC患者及7例正常對(duì)照人群進(jìn)行調(diào)查得出泌尿系感染、流產(chǎn)、染色、多次妊娠、吸煙、干燥綜合征、指甲油及橋本氏甲狀腺炎是國(guó)人PBC發(fā)病最相關(guān)的8個(gè)高危因素，后續(xù)還將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量以驗(yàn)證這結(jié)果，也希望日后能有越來(lái)越多的中心關(guān)注PBC發(fā)病相關(guān)因素的流行病學(xué)調(diào)查研究。

　　自從1965年和1982年Lancet上分別報(bào)道了抗線粒體抗體（AMA）及抗線粒體抗體M2亞型（AMA-M2)在診斷PBC上的重要作用后，越來(lái)越多的PBC患者通過(guò)血清學(xué)檢測(cè)及家系篩選，在其尚未出現(xiàn)臨床癥狀或生化學(xué)表現(xiàn)時(shí)被診斷出來(lái)。2011年Lancet上將PBC臨床病程分為臨床前期、無(wú)癥狀期、癥狀期及失代償期4期。對(duì)于沒(méi)有癥狀或AMA陰性的PBC，病理診斷是“金標(biāo)準(zhǔn)”。早在1965年Rubin等就指出PBC的病理特點(diǎn)為非化膿性破壞性膽管炎，Scheuer也在1983年NEngJMed上根據(jù)膽管損害及其周?chē)装Y、纖維化等特征進(jìn)行病理區(qū)分。由于臨床上肝穿刺取材的局限性及病理改變的不均一性，臨床分期常與病理分期不能完全相符合，造成準(zhǔn)確判斷患者病情困難，因此，尋找能準(zhǔn)確對(duì)PBC進(jìn)行分期的標(biāo)志物是日后PBC診治中的一大挑戰(zhàn)。

　　PBC是與免疫相關(guān)的一類(lèi)疾病，自然是伴有多組織受累，隨著對(duì)疾病多樣性表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)，如黃色疣、色素沉著、甲狀腺減低、腎小球腎炎、骨質(zhì)疏松、齲齒、口眼干澀、乳糜瀉、雷諾現(xiàn)象及指趾硬化等PBC的癥狀及肝外表現(xiàn)牽涉了多個(gè)系統(tǒng)，患者常分散到其他系統(tǒng)去就診，由于非肝病醫(yī)生缺乏對(duì)自身免疫性肝病的認(rèn)識(shí)，造成對(duì)患者的誤診及誤治，因此建立多學(xué)科聯(lián)合診療系統(tǒng)是對(duì)這類(lèi)自身免疫性疾病診治的一大趨勢(shì)。

　　1990年以前，學(xué)者們?cè)鴮⒓に貞?yīng)用于這種與免疫相關(guān)疾病的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生化指標(biāo)略有改善的同時(shí)，病理性骨折的發(fā)生率增加。隨后硫唑嘌呤、麥考酚酯、D-青霉胺、秋水仙堿、甲氨蝶呤等也陸續(xù)被證實(shí)對(duì)PBC療效甚微或無(wú)效，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。上世紀(jì)90年代用于治療膽結(jié)石、有改善膽汁淤積作用的UDCA被嘗試用于治療PBC，多項(xiàng)探索研究發(fā)現(xiàn)UDCA不僅能改善生化指標(biāo)，還能在一定程度上改善癥狀、延緩組織學(xué)進(jìn)展。因此，UDCA被食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)應(yīng)用于治療PBC的唯一藥物。

　　隨著近20余年對(duì)UDCA治療PBC的作用機(jī)制、合適劑量、治療應(yīng)答等方面的研究進(jìn)展，涌現(xiàn)出很多對(duì)UDCA應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的界定，包括巴黎Ⅰ/Ⅱ、巴塞羅那、鹿特丹、多倫多等標(biāo)準(zhǔn)，眾多標(biāo)準(zhǔn)是否適合國(guó)人UDCA應(yīng)答狀態(tài)，目前尚無(wú)對(duì)照研究予以驗(yàn)證，治療1年后評(píng)估對(duì)于患者而言會(huì)導(dǎo)致疾病持續(xù)進(jìn)展。2013年Hepatology上就有學(xué)者通過(guò)研究建議可以應(yīng)用3個(gè)月或者半年作為評(píng)估應(yīng)答的節(jié)點(diǎn)，UDCA的應(yīng)答關(guān)乎著PBC患者的預(yù)后，明確哪些因素制約影響著UDCA的應(yīng)答是日后進(jìn)一步優(yōu)化治療的關(guān)鍵，在近期Gastroenterology上有學(xué)者探索了年齡與性別可能是影響UDCA應(yīng)答的決定因素，還有研究認(rèn)為ALP早期下降的幅度與趨勢(shì)也可能預(yù)測(cè)患者對(duì)UDCA的應(yīng)。

　　除了對(duì)應(yīng)答方面的研究探索，應(yīng)答欠佳的治療探索也同樣成為目前研究的焦點(diǎn)。PBC患者多伴有脂代謝異常，有學(xué)者嘗試將降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用治療PBC，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合貝特類(lèi)藥物可以使部分應(yīng)答欠佳患者生化學(xué)指標(biāo)進(jìn)一步改善。維生素D能通過(guò)與特異性核受體結(jié)合發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用，也有學(xué)者探索維生素D聯(lián)合治療以提高UDCA應(yīng)答率。根據(jù)B淋巴細(xì)胞功能異常在PBC發(fā)病機(jī)制中的重要作用，耗竭B細(xì)胞是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，利妥昔單抗可以通過(guò)與B淋巴細(xì)胞表面的CD20結(jié)合從而消除B淋巴細(xì)胞，可能成為對(duì)UDCA療效不佳患者有前景的治療方案。2010年歐州肝病年會(huì)上還發(fā)布了一項(xiàng)振奮人心的國(guó)際多中心安慰劑對(duì)照的研究結(jié)果，法尼酯X受體（FXR）激動(dòng)劑6-乙基鵝去氧膽酸（OCA）展現(xiàn)了對(duì)PBC患者的良好療效，有可能成為PBC患者治療的未來(lái)，但如何抑制其加重患者瘙癢的副作用還有待于日后進(jìn)一步研究。

　　摘自：臨床肝膽病雜志第31卷第2期2015年2月