譯者

朱國(guó)超

江漢大學(xué)附屬醫(yī)院ICU

火鳳凰翻譯組成員

2018年4月加入FPTG

2018.6.16在線發(fā)表于歐洲內(nèi)科學(xué)雜志

膿毒癥是全球至關(guān)重要的健康問(wèn)題，對(duì)世界各地的醫(yī)生來(lái)說(shuō)都是一個(gè)挑戰(zhàn)。膿毒癥和膿毒性休克知識(shí)是科學(xué)界和社會(huì)普遍關(guān)注的話題。2016年制定了膿毒癥和膿毒性休克管理新指南，提供了該領(lǐng)域的最新進(jìn)展。在膿毒癥3.0中，發(fā)布了膿毒癥和膿毒性休克的新定義。本敘述性評(píng)論的目的是討論并比較2016年新標(biāo)準(zhǔn)與以往舊標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)為此主題尋找替代標(biāo)準(zhǔn)。SOFA標(biāo)準(zhǔn)（序貫性器官衰竭評(píng)估評(píng)分）更完整，但范圍過(guò)廣，通常難以應(yīng)用于重癥監(jiān)護(hù)病房以外，因此可能會(huì)延誤恰當(dāng)?shù)闹委?。我們的目的是以綜合性標(biāo)準(zhǔn)來(lái)篩選膿毒癥患者。最初，我們可以應(yīng)用qSOFA（快速膿毒癥相關(guān)器官衰竭評(píng)估）標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樗子趹?yīng)用，與SIRS（全身炎癥反應(yīng)綜合征）標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)，可以篩選出需要更快治療的感染患者。同樣的，我們將使用新舊標(biāo)準(zhǔn)里最合適的標(biāo)準(zhǔn)，來(lái)更早的篩選出需要更快治療的感染患者，同時(shí)繼續(xù)去尋找更好更快的替代的篩選標(biāo)準(zhǔn)。

醫(yī)生希望預(yù)防和治療的核心仍然是一樣的：他們希望患者獲得最佳結(jié)局。膿毒癥和膿毒性休克是危及生命的疾病，它們?nèi)匀皇菍?dǎo)致死亡和使器官?gòu)妮p到重發(fā)生功能障礙的重要原因。早期管理和恰當(dāng)治療對(duì)于改善預(yù)后和降低發(fā)病率至關(guān)重要。

已知呼吸急促、心動(dòng)過(guò)速和發(fā)熱與威脅生命的疾病有關(guān)。積累的臨床知識(shí)提倡SIRS作為感染的系統(tǒng)表現(xiàn)，與局部體征不同。傳統(tǒng)上，膿毒癥的診斷基于感染而存在兩種或更多種陽(yáng)性SIRS標(biāo)準(zhǔn)。最近公布的膿毒癥3.0標(biāo)準(zhǔn)更強(qiáng)調(diào)由膿毒癥定義中的感染引起的器官功能障礙。然而，沒(méi)有膿毒癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)存在。這個(gè)敘述性評(píng)論的目的是討論和比較2016年的新標(biāo)準(zhǔn)和以往舊標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)為此議題提供可替代的標(biāo)準(zhǔn)。

據(jù)了解，SIRS感染導(dǎo)致的病死率為7%至9%，但由感染導(dǎo)致器官功能不全引起的病死率是醫(yī)生主要關(guān)心的問(wèn)題。主要觀點(diǎn)是SIRS如何能夠用于鑒別由感染引起的威脅生命的器官功能障礙的患者。過(guò)去的知識(shí)傾向于認(rèn)為SIRS是能夠識(shí)別這些患者的。

當(dāng)前的膿毒癥管理包括抗菌藥物使用以解決潛在的感染，優(yōu)化血管內(nèi)容量以改善每搏輸出量，血管加壓藥抵抗血管舒張性休克和高質(zhì)量的支持性護(hù)理。如今，恰當(dāng)?shù)闹委熍c新型治療方法結(jié)合是繼續(xù)減少膿毒癥影響的主要工具，早期診斷至關(guān)重要。

本文回顧了多年來(lái)SIRS和膿毒癥的歷史概念，以了解其變化、優(yōu)點(diǎn)和局限性。

1992年的共識(shí)文件發(fā)表了膿毒癥的第一個(gè)定義，是指疑似或已證實(shí)的符合全身炎癥反應(yīng)綜合征的兩個(gè)或更多標(biāo)準(zhǔn)的感染。在這份文件中，嚴(yán)重的膿毒癥表明存在器官衰竭，膿毒性休克的定義是指存在急性循環(huán)衰竭和低血壓的感染（表1）。

2001年增加了新的變量，以確定對(duì)感染的系統(tǒng)性反應(yīng)，理由是考慮到SIRS標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于主觀和不明確。工作組認(rèn)識(shí)到，一些床邊檢查結(jié)果和實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)于器官功能障礙有重要意義和指征，如一般參數(shù)（發(fā)熱、低體溫、心率、呼吸急促、精神狀態(tài)改變、顯著水腫、高血糖），炎癥，血液動(dòng)力學(xué)，器官功能障礙和組織灌注參數(shù)。然而，膿毒癥的舊診斷標(biāo)準(zhǔn)仍在繼續(xù)使用 —2001年工作組沒(méi)有對(duì)定義進(jìn)行修訂。膿毒癥、膿毒性休克和器官功能障礙的定義在過(guò)去二十多年中保持不變。

2016年在拯救膿毒癥行動(dòng)中發(fā)布了關(guān)于膿毒癥3.0的定義（表2）的新指南。膿毒癥現(xiàn)在被定義為由宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)，產(chǎn)生危及生命的器官功能損害，并且膿毒性休克是膿毒癥的一個(gè)子集，其中循環(huán)和細(xì)胞/代謝異常嚴(yán)重到足以增加死亡率。 新定義中不使用嚴(yán)重膿毒癥這個(gè)術(shù)語(yǔ)。

SIRS標(biāo)準(zhǔn)在感染診斷的日常常規(guī)中仍有用，因?yàn)樗鼈兎从沉藱C(jī)體對(duì)應(yīng)激的適當(dāng)反應(yīng)。膿毒癥標(biāo)準(zhǔn)比SIRS標(biāo)準(zhǔn)更加復(fù)雜，因?yàn)樗ㄒ恍┍O(jiān)測(cè)和其他干預(yù)措施。

膿毒癥3.0包括SOFA評(píng)分。與此同時(shí)，工作組還推出了一個(gè)快速版本的SOFA，即qSOFA評(píng)分，應(yīng)該在急診室使用。qSOFA評(píng)分≥2分，死亡率增加3至14倍，早期疑似膿毒癥，以便進(jìn)行早期支持治療（表3-5）。

筆者在2017年11月29日通過(guò)“膿毒癥”、“膿毒性休克”、“嚴(yán)重膿毒癥”、“全身炎癥反應(yīng)綜合征”等關(guān)鍵詞進(jìn)行了PubMed搜索，選擇過(guò)去12個(gè)月發(fā)表的具有膿毒癥原始定義（膿毒癥-1，膿毒癥-2和膿毒癥-3）的文章，總共獲得493篇文章，并進(jìn)行了進(jìn)一步篩選，篩掉了病例報(bào)告、藥物影響、兒科、生化、免疫和護(hù)理方面的文章。共有119篇文章隨后再通過(guò)標(biāo)題和摘要被篩選，獲得了24篇文章并分析了其所得結(jié)論。

感染最初始于局部的感染源，最終擴(kuò)散到全身各系統(tǒng)的宿主反應(yīng)，最后發(fā)生SIRS，隨后可能出現(xiàn)器官功能障礙、多器官功能障礙和休克。 因?yàn)榧膊∮兄掷m(xù)進(jìn)展的特點(diǎn)，而一味的等待危及生命的器官功能障礙出現(xiàn)可能會(huì)延緩早期抗生素和液體的輸入。膿毒癥治療的時(shí)機(jī)非常重要，況且，器官功能障礙也有可能并非因膿毒癥引起，而是其他原因引起的。

StevenQ. Simpson認(rèn)為SIRS仍然是診斷膿毒癥過(guò)程的重要組成部分，對(duì)于解釋那些由感染引起的危及生命的器官功能障礙患者，仍是一種有價(jià)值的工具。迄今為止，已經(jīng)研究了降鈣素原、前胰蛋白酶、CD64、suPAR和STREM-1在內(nèi)的幾種生物標(biāo)志物用于膿毒癥的診斷和預(yù)后。以上的生物標(biāo)志物在區(qū)分感染和非感染的SIRS患者仍有著一定的局限性，需要更多的檢查和研究來(lái)證實(shí)。

根據(jù)Sepsis 2.0的定義，即使在沒(méi)有器官衰竭的情況下，疑似感染患者出現(xiàn)SIRS已被認(rèn)為是“膿毒癥”。 新定義僅將膿毒癥的概念應(yīng)用于具有一定程度器官功能障礙的患者，其定義為SOFA評(píng)分≥2分。該結(jié)論不包括從非復(fù)雜性感染轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)雜性感染的患者，這可能會(huì)延遲實(shí)施恰當(dāng)治療的時(shí)機(jī)。

膿毒癥3.0的定義是用“膿毒癥”代替“嚴(yán)重膿毒癥”，摒棄了死亡率逐漸增加的感染、膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥直至膿毒性休克的膿毒癥譜。它主要關(guān)心的是時(shí)間。為了更嚴(yán)格的目標(biāo)，新定義可能會(huì)延遲識(shí)別和治療，導(dǎo)致在疾病后期才診斷，預(yù)后更差。

一些研究進(jìn)行了分析，以了解膿毒癥3.0在臨床實(shí)踐中的結(jié)果。它們總結(jié)在附件1中。

Rob G.H.Driessen等分析了一個(gè)前瞻性隊(duì)列研究數(shù)據(jù)，該研究是針對(duì)馬斯特里赫特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心ICU中632例膿毒癥患者展開(kāi)的。根據(jù)膿毒癥3.0標(biāo)準(zhǔn)分類(lèi)的患者與以膿毒癥2.0標(biāo)準(zhǔn)分類(lèi)的患者相比，ICU死亡率較高（38.9％比34.0％）。流行病學(xué)及膿毒性休克患者的結(jié)局也受到新的膿毒癥3.0定義的影響，與實(shí)施膿毒癥2.0標(biāo)準(zhǔn)相比，膿毒癥3.0標(biāo)準(zhǔn)只能診斷小部分膿毒癥，大部分患者都處于疾病的更嚴(yán)重階段。

通過(guò)Cheng等人的一項(xiàng)回顧性多中心研究中發(fā)現(xiàn)，該研究納入中國(guó)重癥監(jiān)護(hù)病房中496名患者，以膿毒癥3.0標(biāo)準(zhǔn)分類(lèi)的患者結(jié)局好于以膿毒癥1.0標(biāo)準(zhǔn)的患者。

T.Szacmany等人提出了一個(gè)比較兩種膿毒癥定義的多中心點(diǎn)-流行調(diào)查研究，并得出結(jié)論認(rèn)為用于膿毒癥3.0定義的序貫性器官衰竭評(píng)估評(píng)分（SOFA）和全國(guó)早期預(yù)警評(píng)分（NEWS）是預(yù)測(cè)預(yù)后不佳的較好指標(biāo)。當(dāng)我們嘗試識(shí)別具有高風(fēng)險(xiǎn)死亡和膿毒癥誘導(dǎo)的器官功能障礙的患者時(shí)，SOFA評(píng)分似乎是最好的工具。

Sarah A.Sterling等人對(duì)包括470名患者在內(nèi)的早期膿毒性休克復(fù)蘇的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了二次分析，得出的結(jié)論是，許多符合膿毒性休克（57％）的舊定義的患者不能滿足Sepsis3.0標(biāo)準(zhǔn)。這些患者仍然表現(xiàn)出顯著的器官衰竭和死亡率（14％）。

就死亡率預(yù)測(cè)而言，膿毒癥3.0定義的特異性有所提高，但代價(jià)是靈敏度較低。

美國(guó)的一些醫(yī)院參考了新定義，并且有自已使用的大型數(shù)據(jù)庫(kù)。非發(fā)達(dá)國(guó)家或發(fā)展中國(guó)家對(duì)新定義的使用限制，可能是由于沒(méi)有積累的數(shù)據(jù)。對(duì)膿毒癥3.0工作組的批評(píng)還包括該標(biāo)準(zhǔn)在低收入和中等收入國(guó)家的可實(shí)施性、分析測(cè)試的能否合理使用以及是否能取代未知有效標(biāo)準(zhǔn)。例如，用于確定膿毒性休克的乳酸參數(shù)在這些國(guó)家并未廣泛使用，新定義中也沒(méi)有來(lái)自?xún)嚎迫巳旱臄?shù)據(jù)。

雖然SOFA和SIRS都是器官功能障礙和死亡率的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但它們不能明確功能障礙的原因。與以前的定義一樣，新的定義不允許根據(jù)具體的根本原因選擇具體的治療方法。

此外，只有符合膿毒性休克Sepsis1.0定義的患者在早期復(fù)蘇方案后死亡率較低，而符合新定義的患者未能從方案中受益。

Cohen總結(jié)說(shuō)， Sepsis3.0新定義的一些優(yōu)勢(shì)是基于非常大的隊(duì)列研究，是有根據(jù)的提議，超越了“專(zhuān)家意見(jiàn)”；它是實(shí)用的且降低了復(fù)雜性，刪除了多余的術(shù)語(yǔ)（如嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥）。此外，qSOFA非常容易應(yīng)用，無(wú)需進(jìn)行任何實(shí)驗(yàn)室檢查，可用于急診室的早期識(shí)別以及臨床和流行病學(xué)研究。其中一些缺點(diǎn)是膿毒癥仍然是基于住院死亡可能性的綜合性診斷，目前沒(méi)有可用的臨床試驗(yàn)?zāi)苋菀椎販y(cè)量或反映“未調(diào)節(jié)的免疫應(yīng)答”的概念，該概念尚未確定。確診感染的標(biāo)準(zhǔn)還沒(méi)有被定義，新的定義忽略了微生物學(xué)，不包括兒科。它是在第一世界的實(shí)踐中發(fā)展起來(lái)的，不適合在中低收入國(guó)家使用，同時(shí)表明對(duì)qSOFA過(guò)度敏感的擔(dān)憂。

大型的前瞻性和回顧性研究應(yīng)該是必要的，以便就前期膿毒癥和患者篩選上達(dá)成共識(shí)。

發(fā)熱、呼吸急促、心動(dòng)過(guò)速和白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加是臨床疾病的特征，包括感染引起的疾病。當(dāng)感染導(dǎo)致威脅生命的器官功能障礙時(shí)，其中至少出現(xiàn)兩種的可能性超過(guò)1/7。 SIRS是一種重要的工具，qSOFA是臨床惡化的晚期預(yù)測(cè)指標(biāo)。這些標(biāo)準(zhǔn)在轉(zhuǎn)出ICU或死亡前平均5小時(shí)內(nèi)實(shí)施，而SIRS標(biāo)準(zhǔn)雖然特異性低，但在聯(lián)合治療結(jié)局前17h 內(nèi)實(shí)施。

在ICU的頭幾天進(jìn)行器官功能障礙的連續(xù)評(píng)估對(duì)于監(jiān)測(cè)預(yù)后是有用的。SOFA評(píng)分的平均值和最高值都是特別有用的預(yù)測(cè)結(jié)果指標(biāo)。無(wú)論初始評(píng)分如何，ICU前48h內(nèi)SOFA評(píng)分增加預(yù)測(cè)死亡率增加至少為50％。

關(guān)于SIRS、qSOFA和SOFA的主要研究結(jié)果在附件2中進(jìn)行了分析和總結(jié)。

根據(jù)UmemuraY.等人的一項(xiàng)研究，在387名患者的樣本中，qSOFA無(wú)法確定16.3％的應(yīng)該有膿毒癥診斷的患者，當(dāng)在ICU之外使用時(shí)，其預(yù)測(cè)價(jià)值未達(dá)到最佳水平。 例如，體溫過(guò)低可能與qSOFA無(wú)法識(shí)別導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

在2000年至2015年間在澳大利亞和新西蘭的182個(gè)重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中，Eamon P Rait等人對(duì)184875例初次入院診斷為感染的患者進(jìn)行了回顧性隊(duì)列研究。 得出的結(jié)論是：懷疑感染的患者入住ICU時(shí)，SOFA評(píng)分增加2分或更多分，院內(nèi)死亡的預(yù)后準(zhǔn)確性?xún)?yōu)于其他標(biāo)準(zhǔn)（SIRS標(biāo)準(zhǔn)和qSOFA）。我們可以發(fā)現(xiàn)SIRS和qSOFA標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測(cè)ICU死亡率上的限制性。

在最近一項(xiàng)研究中，StevenQ.Simpson強(qiáng)調(diào)，就預(yù)測(cè)死亡率而言，一些觀察性和回顧性研究結(jié)果顯示，SOFA和qSOFA評(píng)分優(yōu)于SIRS，可能是因?yàn)殡m然他早期識(shí)別能力較差，但特異性高。

Selin Tusgul等人對(duì)886例患者進(jìn)行回顧性研究，分析了qSOFA評(píng)分（≥2分），SIRS標(biāo)準(zhǔn)（≥2個(gè)臨床標(biāo)準(zhǔn)）和符合SIRS標(biāo)準(zhǔn)及出現(xiàn)器官功能障礙一個(gè)征象或院前低灌注征兆的膿毒癥定義的敏感性，表明這些方法在篩選嚴(yán)重膿毒癥患者上的局限性，同時(shí)缺少直接比較這三種標(biāo)準(zhǔn)的可行性信息。

SOFA標(biāo)準(zhǔn)更全面，但是過(guò)于寬泛，通常難以應(yīng)用于患者的日常臨床篩選，因此可能會(huì)延誤急診室的恰當(dāng)治療，所以需要一種工具來(lái)篩選處于更壞結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的患者。

SIRS標(biāo)準(zhǔn)雖然陳舊，但卻是一種非常有用的工具，能比所有其他公布的標(biāo)準(zhǔn)更早的發(fā)現(xiàn)膿毒癥。筆者認(rèn)為，重新審視和應(yīng)用SIRS標(biāo)準(zhǔn)是一種更好的途徑，當(dāng)與qSOFA聯(lián)系在一起時(shí)，該方法能得到優(yōu)化。我們將聯(lián)合應(yīng)用以上標(biāo)準(zhǔn)篩選膿毒癥患者。通過(guò)這種方式，我們將使用新老標(biāo)準(zhǔn)里最合適的標(biāo)準(zhǔn)，來(lái)更早的篩選出需要更快治療的感染患者，同時(shí)繼續(xù)去尋找能更好更快的篩選標(biāo)準(zhǔn)。

盡管如此，這個(gè)提議仍需要得到一項(xiàng)研究的支持，該研究應(yīng)該調(diào)查提交人提議的準(zhǔn)確性（表6）。

雖然越來(lái)越多的證據(jù)表明在重癥監(jiān)護(hù)病房中治療膿毒癥是最佳選擇，但非重癥醫(yī)務(wù)人員將繼續(xù)在早期識(shí)別和管理這些患者中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。所有醫(yī)務(wù)人員都必須及時(shí)了解膿毒癥的早期識(shí)別和處理措施。無(wú)論使用何種膿毒癥定義，它都必須簡(jiǎn)單易行。

筆者的結(jié)論是，SOFA非常寬泛，難以應(yīng)用于重癥監(jiān)護(hù)病房以外，與膿毒癥3.0標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的特異性增加是一個(gè)積極的方面，但是它延遲了開(kāi)始治療的時(shí)機(jī)，因?yàn)樗蟠嬖谄鞴俟δ苷系K。

因此，我們建議將兩個(gè)非常著名的定義，即舊的SIRS和新的qSOFA聯(lián)系起來(lái)。這個(gè)新提議的有效性應(yīng)該通過(guò)更充分的試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

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