作者：瑞替普酶用于急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)組
溶栓治療通過(guò)溶解動(dòng)脈或靜脈血管中的新鮮血栓使血管再通，從而部分或完全恢復(fù)組織和器官的血流灌注，最大程度減輕組織和器官的損傷，達(dá)到減輕患者癥狀并改善患者預(yù)后的目的。20世紀(jì)80年代早期證實(shí)，冠狀動(dòng)脈(冠脈)內(nèi)血栓形成是急性心肌梗死(AMI)的主要原因[1]，隨后展開(kāi)了一系列有關(guān)抗栓及溶栓治療的大規(guī)模臨床試驗(yàn)。1988年ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival)研究結(jié)果顯示，聯(lián)合阿司匹林及鏈激酶溶栓可使AMI患者35 d病死率由13.2%下降到8.0%，因而確立溶栓治療在AMI治療的核心地位，標(biāo)志著AMI進(jìn)入'再灌注治療'時(shí)代[2,3]。近年來(lái)經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)在心肌梗死急性期再灌注治療中的應(yīng)用得到長(zhǎng)足發(fā)展[4,5,6]，但溶栓治療具有快速、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、易操作的特點(diǎn)，仍是目前急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)再灌注治療的重要手段[7,8]。
一、溶栓藥物及分類(lèi) 血栓的主要成分之一是纖維蛋白，溶栓藥物能夠直接或間接激活纖維蛋白溶解酶原變成纖維蛋白溶解酶(纖溶酶)，纖溶酶能夠降解纖維蛋白(原)，促進(jìn)血栓的裂解并達(dá)到開(kāi)通血管的目的。根據(jù)發(fā)現(xiàn)時(shí)間的先后和藥物的特點(diǎn)，可將溶栓制劑分為三代，主要溶栓藥物特征見(jiàn)表1。根據(jù)溶栓藥物是否選擇性作用于纖維蛋白(原)而分為非特異性纖溶酶原激活劑和特異性纖溶酶原激活劑兩大類(lèi)。臨床應(yīng)用時(shí)，建議優(yōu)先選用特異性纖溶酶原激活劑。
(一)第一代溶栓劑 1．尿激酶(urokinase，UK)：
目前臨床上所使用的UK是由人腎細(xì)胞合成并可從尿液中提取的一種蛋白水解酶，現(xiàn)多采用基因工程技術(shù)合成，通過(guò)水解Arg560-Val561肽腱，將血液循環(huán)中的纖溶酶原激活為纖溶酶[9,10]。UK不具有纖維蛋白特異性，可出現(xiàn)全身性纖溶激活狀態(tài)，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。UK無(wú)抗原性和過(guò)敏反應(yīng)，價(jià)格低廉，但其血管開(kāi)通率較低，臨床應(yīng)用有一定局限性。
2．鏈激酶(streptokinase，SK)： SK是從B型溶血鏈球菌培養(yǎng)液中提取的一種非蛋白酶的外源性纖溶酶原激活劑，能夠與纖溶酶原以1∶1比例形成SK-纖溶酶原復(fù)合物，催化纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，促使纖維蛋白溶解。SK并不具有纖維蛋白特異性，它對(duì)血液循環(huán)中以及與血凝塊結(jié)合的纖維蛋白(原)均起作用，可出現(xiàn)全身性纖溶激活狀態(tài)帶來(lái)出血風(fēng)險(xiǎn)增加。SK具有一定抗原性，健康人群中多數(shù)可檢測(cè)出SK抗體，部分患者輸注SK時(shí)可出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)[11]。
(二)第二代溶栓劑 1．組織型纖溶酶原激活劑(tissue type plasminogen activator，t-PA)： t-PA最初是從人黑色素瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中提取的，生理情況下，t-PA具較弱的纖溶酶原激活作用，與纖維蛋白結(jié)合后可致構(gòu)形改變，使t-PA與纖溶酶原結(jié)合力增加600倍，因此t-PA具相對(duì)纖維蛋白特異性，溶栓的同時(shí)不引起全身纖溶激活狀態(tài)。
目前臨床上應(yīng)用的阿替普酶(recombinant human tissue plasminogen activator for injection，rt-PA)是用基因工程技術(shù)制備的重組t-PA。阿替普酶結(jié)構(gòu)中保留有兩個(gè)環(huán)餅狀結(jié)構(gòu)(K區(qū))，對(duì)纖維蛋白具有特異性親和力，故可選擇性地激活血凝塊中的纖溶酶原，使阿替普酶具有較強(qiáng)的局部溶栓作用[12]。阿替普酶無(wú)抗原性，但由于半衰期短，需要持續(xù)靜脈給藥。
2．單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑(single chain urokinase type plasminogen activator，scu-PA)： scu-PA亦稱(chēng)前尿激酶或尿激酶原，可由人尿或腎胚細(xì)胞培養(yǎng)液中提取，也可采用基因工程技術(shù)制備，稱(chēng)為重組scu-PA[13]。尿激酶原系由411個(gè)氨基酸組成的單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑，具有酶原和酶的雙重性，它在血漿中是惰性的，當(dāng)血栓栓塞前部產(chǎn)生纖維蛋白Y/E片段時(shí)，尿激酶原與Y/E片段的C末端結(jié)合，激活纖溶酶原誘導(dǎo)血栓溶解，同時(shí)激活的纖溶酶將血栓附近的尿激酶原轉(zhuǎn)化為UK，使血栓上結(jié)合的及周?chē)坞x的纖溶酶原大量激活，致血栓迅速溶解，尿激酶原誘導(dǎo)的溶栓具有相對(duì)血栓專(zhuān)一性，scu-PA無(wú)抗原性，過(guò)敏反應(yīng)少見(jiàn)。
(三)第三代溶栓劑 1．替奈普酶(tenecteplase，TNK-tPA)： TNK-tPA是t-PA的突變體，分子中3個(gè)位點(diǎn)Th103、Asn117和Lys296-His-Arg-Arg299分別被Asn、Glu和Ala-Ala-Ala-Ala代替。TNK-tPA血漿清除呈雙相性，起初半衰期為20～24 min，終末半衰期為90～130 min，臨床上可單次靜脈推注給藥。TNK-tPA對(duì)纖維蛋白特異性較t-PA強(qiáng)，對(duì)血凝塊有較大的親和力，拮抗纖溶酶原激活抑制劑-1(PAI-1)的能力也較t-PA強(qiáng)。
2．瑞替普酶(reteplase，r-PA)： 目前國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用的瑞替普酶通用名為重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物或注射用瑞替普酶，屬第三代溶栓藥物，血管開(kāi)通率高，臨床應(yīng)用方便。
二、瑞替普酶的藥物特性及臨床研究 (一)藥物特性 t-PA與尿激酶型纖溶酶原激活劑(u-PA)是人體兩種主要的纖溶酶原激活劑。t-PA是一種糖蛋白，存在于人類(lèi)幾乎所有組織，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成與分泌。人體內(nèi)t-PA主要在肝臟代謝，半衰期約5～8 min，主要功能是將纖溶酶原Arg560-Val561處的肽鍵裂解，使其形成有活性的纖溶酶。纖溶酶屬絲氨酸蛋白酶，主要通過(guò)裂解纖維蛋白使血凝塊得以及時(shí)清除，從而維持血液的流動(dòng)性和血管通暢。纖溶酶特異性較差，除纖維蛋白(原)外還可降解其他凝血因子(如Ⅴ因子、Ⅷ因子及Ⅱ因子等)及一些血漿蛋白。t-PA可以通過(guò)賴(lài)氨酸結(jié)合部位與纖維蛋白特異性結(jié)合，能夠在血栓局部激活纖溶酶原而產(chǎn)生選擇性溶栓作用，對(duì)全身凝血與纖溶系統(tǒng)影響小。
瑞替普酶是t-PA的一個(gè)衍生物[14]，可以通過(guò)重組DNA技術(shù)從無(wú)活性的大腸埃希菌包涵體內(nèi)獲得，在體外經(jīng)過(guò)肽鏈折疊和色譜分離純化技術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘男问?，分子系非糖基化單鏈，相?duì)分子質(zhì)量為39 571，與t-PA相比，結(jié)構(gòu)改變的瑞替普酶繼續(xù)保留了較強(qiáng)的纖維蛋白選擇性溶栓作用，同時(shí)與肝臟的清除受體結(jié)合力降低，血漿半衰期顯著延長(zhǎng)(約11～16 min)，可通過(guò)靜脈推注直接給藥，使用更方便。t-PA與血栓結(jié)合較緊密，而瑞替普酶與血栓結(jié)合相對(duì)松散，該特點(diǎn)明顯提高了瑞替普酶對(duì)血凝塊的穿透力，增強(qiáng)了其溶栓能力。
(二)臨床研究 1．國(guó)際臨床研究： 有多個(gè)國(guó)際臨床對(duì)照研究評(píng)價(jià)了瑞替普酶的安全性和有效性，均以其他溶栓藥物作為活性對(duì)照。
RAPID1(Recombinant plasminogen activator Angiographic Phase Ⅱ International Dose-finding study)研究入選了606例AMI患者，以阿替普酶作對(duì)照探討不同瑞替普酶給藥方案的優(yōu)劣，結(jié)果顯示第一方案(10MU＋10MU，分2次間隔30 min靜脈推注)溶栓療效優(yōu)于一次靜注15MU或第1次靜注10MU，第2次靜注5MU的方案。瑞替普酶第一方案與阿替普酶相比較(100 mg/3 h靜脈點(diǎn)滴)，用藥后90 min兩者血管再通率[心肌梗死溶栓(TIMI)2級(jí)加TIMI 3級(jí)]分別為85.2%及77.2%，瑞替普酶療效略高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；用藥后90 min血管完全再通率(TIMI 3級(jí))兩者分別為62.7%及49.0%(P<>P<>
RAPID2[Reteplase(r-PA)vs Alteplase Patency Investigation During myocardial infarction]研究進(jìn)一步比較了瑞替普酶(10MU＋10MU，分2次間隔30 min靜脈推注)與阿替普酶加速給藥方案(100 mg/90 min加速給藥法)的優(yōu)劣，324例AMI患者用藥后90 min時(shí)TIMI血流達(dá)到2級(jí)及3級(jí)者在瑞替普酶組分別為83.4%和59.9%，而阿替普酶組僅為73.3%和45.2%(P<0.05)，瑞替普酶組比阿替普酶組再通率更高。瑞替普酶組與阿替普酶組病死率、再梗死率、充血性心力衰竭和心肌梗死后心絞痛發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組在溶栓后6>P<>[15]。
溶栓療效國(guó)際合作對(duì)照研究(A substudy of the International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics trial，INJECT試驗(yàn))是多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)[16]。受試者為發(fā)病12 h以?xún)?nèi)的AMI患者。試驗(yàn)組予瑞替普酶(10MU＋10MU，分2次間隔30 min靜脈推注)，對(duì)照組予鏈激酶(150萬(wàn)U靜脈點(diǎn)滴)。共有6 010例患者入選，用藥35 d后，瑞替普酶組病死率為9.02%，鏈激酶組為9.53%；用藥6個(gè)月后兩組病死率分別為11.02%和12.05%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組再梗死率、梗死后心絞痛發(fā)生率及房室傳導(dǎo)阻滯、室上性心動(dòng)過(guò)速、室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)的發(fā)生率相近，而心源性休克、心力衰竭、低血壓、心房顫動(dòng)的發(fā)生率瑞替普酶組低于鏈激酶組。
2．國(guó)內(nèi)臨床研究： 重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物Ⅱ期臨床研究采用多中心、隨機(jī)、單盲、對(duì)照、平行的試驗(yàn)(PROBE)設(shè)計(jì)，全國(guó)共有12家單位參加，將入選的240例AMI患者隨機(jī)分為瑞替普酶組和阿替普酶組。給藥方式為：瑞替普酶首次靜脈推注18 mg(10MU)，30 min后再靜脈推注18 mg(10MU)；阿替普酶以加速給藥法方式靜脈滴注100 mg。試驗(yàn)結(jié)果顯示，溶栓后90 min瑞替普酶組梗死相關(guān)血管的再通率(TIMI 2級(jí)＋TIMI 3級(jí))為78.7%，完全再通率(TIMI 3級(jí))為56.5%，阿替普酶組梗死相關(guān)血管的再通率為77.8%，完全再通率為56.5%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但瑞替普酶組60 min的再通率為50.9%，明顯優(yōu)于阿替普酶組的39.3%(P<0.05)。溶栓后35>
注射用瑞替普酶治療AMI有效性及安全性臨床研究是國(guó)內(nèi)進(jìn)行的另一項(xiàng)研究[17,18]，203例AMI患者隨機(jī)接受瑞替普酶(10MU＋10MU，分2次間隔30 min靜脈推注)或阿替普酶(100 mg/90 min加速給藥法)溶栓治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，溶栓后90 min冠脈造影顯示梗死相關(guān)血管再通率(TIMI 2級(jí)＋TIMI 3級(jí))在瑞替普酶組為89.66%，阿替普酶組為69.39%(P＝0.008 5)，瑞替普酶組30 min和60 min的血管再通率(34.31%，64.70%)分別相當(dāng)于阿替普酶組60 min和90 min的再通率(36.36%，65.65%)，瑞替普酶組梗死血管再通時(shí)間較阿替普酶組平均提早30 min。35 d時(shí)，兩組的病死率、腦出血和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與阿替普酶比較，瑞替普酶顯著增加了梗死相關(guān)冠脈開(kāi)通率并有減少病死率的趨勢(shì)。
三、瑞替普酶在STEMI中的應(yīng)用(圖1) 
圖1 瑞替普酶在STEMI中應(yīng)用流程圖
早期、有效和持續(xù)地開(kāi)通梗死相關(guān)動(dòng)脈是改善STEMI患者預(yù)后的關(guān)鍵。我國(guó)幅員遼闊，經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療資源分布不均衡，尚有相當(dāng)一部分STEMI患者就診于不具備直接PCI條件的醫(yī)院，或者因各種原因使首次醫(yī)療接觸(FMC)至PCI時(shí)間明顯延長(zhǎng)。因此，對(duì)有適應(yīng)證的STEMI患者，靜脈內(nèi)溶栓仍是挽救患者生命最有效手段之一[19]。
(一)溶栓適應(yīng)證 首先，患者應(yīng)明確診斷為STEMI，即胸痛時(shí)間大于20 min，心電圖兩個(gè)或兩個(gè)以上胸前相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.2 mV或肢體導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.1 mV或新出現(xiàn)(或推測(cè)新出現(xiàn))左束支傳導(dǎo)阻滯的患者，并且具備以下條件之一：(1)發(fā)病12 h以?xún)?nèi)，預(yù)期FMC至PCI時(shí)間延遲大于120 min，無(wú)溶栓禁忌證的患者應(yīng)接受溶栓治療，溶栓治療應(yīng)在到達(dá)醫(yī)院30 min內(nèi)實(shí)施。(2)發(fā)病12～24 h仍有進(jìn)行性缺血性疼痛和至少2個(gè)胸前導(dǎo)聯(lián)或肢體導(dǎo)聯(lián)ST段抬高>0.1 mV的患者，若無(wú)急診PCI條件，無(wú)溶栓禁忌證的患者也可接受溶栓治療。(3)患者就診早(發(fā)病≤2 h)，心肌缺血面積大且出血風(fēng)險(xiǎn)低，雖具備急診PCI治療條件，但預(yù)期FMC至球囊擴(kuò)張時(shí)間>90 min，應(yīng)優(yōu)先考慮溶栓治療。(4)合并心源性休克或急性嚴(yán)重心力衰竭STEMI患者應(yīng)緊急進(jìn)行血運(yùn)重建治療，首選PCI(預(yù)期FMC至PCI時(shí)間延遲條件可放寬)或冠脈旁路移植術(shù)(CABG)。如無(wú)PCI或CABG條件，可考慮溶栓治療。(5)年齡>75歲的患者，建議首選PCI，如選擇溶栓治療，應(yīng)首先權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)與溶栓獲益并慎重選擇劑量。
需強(qiáng)調(diào)恰當(dāng)和及時(shí)實(shí)施再灌注治療可能比選擇再灌注方式更加重要。盡早實(shí)現(xiàn)再灌注，縮短總的缺血時(shí)間對(duì)挽救STEMI患者的生命具有非常重要的意義[20]。STEMI診治的啟動(dòng)時(shí)間需要前移，應(yīng)將院前急救納入到綠色通道體系的建設(shè)中來(lái)。這需要行政管理部門(mén)、區(qū)域救護(hù)系統(tǒng)、醫(yī)院以及患者的共同參與和協(xié)作。倡導(dǎo)在國(guó)內(nèi)建立區(qū)域協(xié)同救治網(wǎng)絡(luò)和規(guī)范化胸痛中心，采用標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估流程，為胸痛急癥患者提供更高效、快速及準(zhǔn)確的臨床分診體系?？赏ㄟ^(guò)遠(yuǎn)程無(wú)線系統(tǒng)提前將心電圖傳輸?shù)较嚓P(guān)醫(yī)院，并在確診急性STEMI后迅速進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)處置，有條件者可開(kāi)展院前溶栓以最大程度發(fā)揮溶栓治療的優(yōu)勢(shì)，盡早開(kāi)通閉塞血管，提高STEMI患者救治成功率。
(二)溶栓禁忌證 1．絕對(duì)禁忌證： (1)既往任何時(shí)間腦出血病史或不明原因卒中。 (2)腦血管結(jié)構(gòu)異常(如動(dòng)靜脈畸形)。 (3)顱內(nèi)惡性腫瘤(原發(fā)或轉(zhuǎn)移)。 (4)3個(gè)月內(nèi)缺血性卒中(不包括4.5 h內(nèi)的缺血性卒中)。 (5)可疑或確診主動(dòng)脈夾層。 (6)活動(dòng)性出血或者出血素質(zhì)(不包括月經(jīng)來(lái)潮)。 (7)3個(gè)月內(nèi)的嚴(yán)重頭部閉合性創(chuàng)傷或面部創(chuàng)傷。 (8) 2個(gè)月內(nèi)顱內(nèi)或脊柱內(nèi)外科手術(shù)。
2．相對(duì)禁忌證： (1)年齡≥75歲。 (2)心肺復(fù)蘇胸外按壓持續(xù)時(shí)間>10 min或有創(chuàng)性心肺復(fù)蘇操作。 (3)沒(méi)有良好控制的高血壓[收縮壓≥180 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)和/或舒張壓≥110 mmHg]。 (4)3周內(nèi)創(chuàng)傷或接受過(guò)大手術(shù)或4周內(nèi)發(fā)生過(guò)內(nèi)臟出血。 (5)2周內(nèi)不能壓迫止血部位的大血管穿刺。 (6)3個(gè)月以前缺血性卒中。 (7)妊娠。 (8)活動(dòng)性消化性潰瘍。 (9)目前正在使用抗凝藥物。 (10)癡呆或已知其他顱內(nèi)病變。
(三)用法用量 瑞替普酶推薦18 mg(10MU)＋18 mg(10MU)分兩次靜脈注射，每次緩慢推注2 min以上，兩次間隔為30 min。注射時(shí)應(yīng)使用單獨(dú)的靜脈通路，不能與其他藥物混合給藥，兩次靜推給藥期間以生理鹽水或5%葡萄糖維持管路通暢。
四、瑞替普酶溶栓輔助用藥 (一)抗血小板治療
冠脈內(nèi)斑塊破裂誘發(fā)局部血栓形成，是導(dǎo)致STEMI的主要原因。在急性血栓形成中血小板活化起著十分重要的作用，抗血小板治療已成為急性STEMI常規(guī)治療，溶栓前即應(yīng)使用。
1．阿司匹林：
通過(guò)抑制血小板環(huán)氧化酶使血栓素A2合成減少，達(dá)到抑制血小板聚集的作用。只要無(wú)禁忌證，所有STEMI患者溶栓前均應(yīng)立即口服水溶性阿司匹林或嚼服腸溶阿司匹林300 mg，繼以75～100 mg/d長(zhǎng)期維持。
2．P2Y12受體抑制劑：
氯吡格雷主要抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。溶栓前若未服用過(guò)P2Y12受體抑制劑，年齡≤75歲的患者應(yīng)給予氯吡格雷300 mg負(fù)荷劑量，年齡>75歲則只給予氯吡格雷75 mg口服，隨后氯吡格雷75 mg/d，建議用至1年。
3．血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑：
靜脈溶栓聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可提高療效，但出血并發(fā)癥增加。在雙重抗血小板治療及有效抗凝治療的情況下，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑不推薦溶栓時(shí)常規(guī)應(yīng)用。
(二)抗凝治療
凝血酶使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白是血栓形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此抑制凝血酶的生成及活性至關(guān)重要。接受瑞替普酶溶栓治療的STEMI患者急性期均應(yīng)接受抗凝治療，下面3種方案可選擇1種。
1．普通肝素：
已成為STEMI溶栓治療常用的輔助用藥，隨溶栓制劑不同，肝素用法亦不同。瑞替普酶為纖維蛋白選擇性溶栓劑，必須聯(lián)合應(yīng)用抗凝治療。溶栓前先靜脈注射普通肝素60 U/kg(最大量4 000 U)，繼以12 U·kg－1·h－1(最大1 000 U/h)，使APTT值維持在對(duì)照值1.5～2.0倍(約50～70 s)，一般不超過(guò)(最多應(yīng)用)48 h。使用肝素期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥。
2．低分子量肝素(LMWH)：
LMWH有應(yīng)用方便、不需抗凝活性(凝血時(shí)間)監(jiān)測(cè)、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，可用LMWH替代普通肝素。LMWH由于制作工藝不同，其抗凝療效亦有差異，因此強(qiáng)調(diào)應(yīng)按說(shuō)明書(shū)使用。
依諾肝素與溶栓用于急性心肌梗死再灌注治療-心肌梗死溶栓25研究(EXTRACT-TIMI 25研究)為依諾肝素與多種溶栓藥物(鏈激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶)的聯(lián)合應(yīng)用提供了證據(jù)[21,22]。依諾肝素用法：年齡<75歲，先靜脈推注30 mg，隨后1="" m/kg皮下注射，1次/12="" h，可使用至8="" d；≥75歲者，不用靜脈負(fù)荷量，直接0.75="" mg/kg皮下注射，1次/12="" h，可使用至8=""><30 ml/min者，給予1="" mg/kg皮下注射，1次/24="">
3．磺達(dá)肝癸鈉：
磺達(dá)肝癸鈉為間接Ⅹa因子抑制劑。接受溶栓治療的患者，磺達(dá)肝癸鈉可以降低死亡和再梗死風(fēng)險(xiǎn)，而不增加出血并發(fā)癥。溶栓前靜脈注射2.5 mg，隨后每天皮下注射1次(2.5 mg)，可用至8 d[23]。如肌酐清除率<30>
五、瑞替普酶溶栓效果評(píng)估 1．觀察指標(biāo)：
(1)胸痛緩解時(shí)間。
(2)給予溶栓藥物后，每30分鐘記錄1次心電圖直至2 h，觀察ST段回落的程度和時(shí)間。 (3)有無(wú)再灌注心律失常。 (4)每隔2～4 h查心肌酶[包括肌酸激酶、肌酸激酶同工酶(CKMB)和肌鈣蛋白]。
2．療效指標(biāo)(血管再通的間接判定指標(biāo))：
(1)60～90 min內(nèi)抬高的ST段至少回落50%。
(2)肌鈣蛋白峰值提前至發(fā)病12 h內(nèi)，CKMB峰提前到14 h內(nèi)。 (3)2 h內(nèi)胸痛癥狀明顯緩解。 (4)治療后2～3 h內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室傳導(dǎo)阻滯(AVB)或束支傳導(dǎo)阻滯突然改善或消失，或者下壁心肌梗死患者出現(xiàn)一過(guò)性竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇房傳導(dǎo)阻滯伴或不伴低血壓。 上述4項(xiàng)中，在癥狀減輕的同時(shí)，心電圖變化和心肌損傷標(biāo)志物峰值前移最重要[24]。
3．溶栓治療后的冠脈造影和血運(yùn)重建：
溶栓后應(yīng)盡早將患者轉(zhuǎn)運(yùn)至有PCI條件的醫(yī)院接受進(jìn)一步觀察和治療。這一理念的形成主要來(lái)自近年的3項(xiàng)重要的研究：急性心肌梗死阿昔單抗聯(lián)合瑞替普酶支架治療研究(CARESS)[25]、溶栓后常規(guī)血管成形和支架置入術(shù)加強(qiáng)急性心肌梗死后再灌注試驗(yàn)(TRANSFER-AMI)[26]以及STEMI延遲溶栓后即刻血管成形術(shù)可提高臨床療效(NORDISTEMI)[27]。研究顯示癥狀出現(xiàn)后12 h內(nèi)，因無(wú)法盡快行PCI而首先接受半量纖維蛋白溶解治療[瑞替普酶、阿昔單抗、肝素和腸溶阿司匹林(ASA)]的高危STEMI患者(具有≥1項(xiàng)以下指標(biāo)：廣泛ST段抬高、新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯、心肌梗死病史、Killip分級(jí)>2或左室射血分?jǐn)?shù)≤35%)，即刻轉(zhuǎn)診接受PCI處理的結(jié)果優(yōu)于溶栓再灌注失敗后補(bǔ)救性PCI。因此，對(duì)于PCI明顯延遲的患者，可考慮溶栓治療后3～24 h內(nèi)進(jìn)行血管造影，根據(jù)血管造影的結(jié)果并結(jié)合患者臨床情況進(jìn)一步?jīng)Q定后續(xù)治療。低危患者(如癥狀緩解且ST段有所改善，局限于3個(gè)心電圖導(dǎo)聯(lián)的下壁梗死)不建議常規(guī)造影。溶栓后PCI適應(yīng)證見(jiàn)表2。
六、瑞替普酶不良反應(yīng)及注意事項(xiàng) (一)不良反應(yīng)
1．出血：
出血是溶栓治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，INJECT試驗(yàn)中接受瑞替普酶溶栓的患者顱內(nèi)出血發(fā)生率為0.8%，國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)顯示瑞替普酶顱內(nèi)出血的發(fā)生率約0.9%。與其他溶栓藥物一樣，顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增大和血壓的升高而增加。除顱內(nèi)出血外，其他各種類(lèi)型的出血總發(fā)生率約為21.1%，與動(dòng)脈導(dǎo)管插入及其他侵入性治療的使用明顯相關(guān)。一旦關(guān)鍵部位發(fā)生嚴(yán)重出血(顱內(nèi)、消化道、呼吸道、心包)，立即停用抗凝或抗血小板治療，如第2次靜脈注射瑞替普酶還未進(jìn)行，應(yīng)立即停用。由于局部止血栓子的纖維蛋白被溶解，所以在瑞替普酶治療期間，必須仔細(xì)觀察有創(chuàng)操作部位(動(dòng)脈穿刺、導(dǎo)管插入點(diǎn)等)有無(wú)出血。
2．過(guò)敏反應(yīng)：
在INJECT試驗(yàn)中，接受瑞替普酶治療的患者有3例(0.1%)出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，其中1例出現(xiàn)呼吸困難和低血壓；開(kāi)通閉塞冠脈策略的全球性研究(GUSTO-Ⅲ研究)中也有3例(0.03%)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。
3．其他：
其他不良反應(yīng)也有報(bào)道，如惡心、嘔吐、發(fā)熱及低血壓。
(二)注意事項(xiàng)
由于纖維蛋白被溶解，可能引起新近創(chuàng)傷部位出血，所以溶栓期間，必須仔細(xì)觀察所有潛在出血點(diǎn)(包括穿刺點(diǎn)、切開(kāi)點(diǎn)及肌內(nèi)注射部位)。
要盡量避免不可壓迫的穿刺。如果必須進(jìn)行動(dòng)脈穿刺，最好采用上肢末端的血管，容易壓迫止血，穿刺后，至少壓迫30 min，用敷料加壓包扎，反復(fù)觀察有無(wú)滲血。用藥期間，應(yīng)盡量避免進(jìn)行肌肉注射和非必需的搬動(dòng)。
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