前言

        科學(xué)家曾預(yù)言，解析人類基因組密碼之后，人類將對除了燙傷燒傷以外的疾病一目了然。然而2003年人類基因組計劃完成以后，很多被預(yù)測能夠治療的疾病不僅在治療，甚至在發(fā)病機(jī)理上仍讓人束手無策。因為人類對自身體內(nèi)存在的數(shù)量巨大的共生微生物幾乎一無所知。

        自2005年以來，Science, Nature等相繼報道腸道菌群的重要功能：腸道菌群為人體提供營養(yǎng)，調(diào)節(jié)代謝，調(diào)控腸道上皮發(fā)育和誘導(dǎo)先天性免疫，其功能相當(dāng)于人體的一個重要的“器官”，破壞腸道菌群的平衡就是損害人的健康。

        自2008年美國啟動人類微生物組計劃HMP以來，通過一系列微生物領(lǐng)域的大行動，國際上最新研究利用分子生物學(xué)手段分析了人體5大主要區(qū)域18個位置的微生物數(shù)量和構(gòu)成，幾乎獲得了健康人體表和體內(nèi)全部微生物組的信息，發(fā)現(xiàn)身體不同部位對寄居的微生物群有極大的影響，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于時間的推移和個體差異對其的影響。人體的微生態(tài)不僅與感染性疾病，而且也與慢性病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，人類對微生態(tài)的研究，正在改變?nèi)祟悓膊≡虻膫鹘y(tǒng)看法——從外來因素致病轉(zhuǎn)向人體微生態(tài)失調(diào)。

        人體的微生態(tài)如此重要，它究竟與人體是什么關(guān)系呢?本文略談一二。

        圖1：腸道內(nèi)共生微生物的基本功能

1.腸道菌群在活著的時候給人體提供什么營養(yǎng)？它死了以后，又能貢獻(xiàn)什么？

        營養(yǎng)作用是腸道微生物對人類的一個重要功能。腸道菌群在與人體的共同進(jìn)化過程中，形成相互依賴、相互作用的關(guān)系。人體腸道菌群代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸如乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽對于宿主的生理有重要的影響，其中丁酸鹽幾乎可以全部被結(jié)腸的上皮細(xì)胞所吸收，并且是結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來源。而丁酸鹽和丙酸鹽基本上全部被肝臟攝取。此外，正常微生物，如雙歧桿菌、乳桿菌等能合成多種人體生長發(fā)育所必需的維生素，如B族維生素、維生素K、煙酸、泛酸等，在無菌動物中，如果不人工補給維生素K，會出現(xiàn)凝血異常;腸道菌群還能為人體提供蛋白質(zhì)，合成非必需氨基酸，如天冬氨酸、丙氨酸、纈氨酸和蘇氨酸等。腸道里合成了人體需要的90%的5-羥色胺，腸道中的特殊細(xì)菌參與了其合成過程;而5-羥色胺的水平能影響睡眠障礙和情感障礙等ASD癥狀。

        益生菌體的有效成分是多方面的，從營養(yǎng)角度來看，菌體一般富含蛋白質(zhì)等營養(yǎng)成分，可以起到重要的營養(yǎng)作用。例如，通過N放射性核素標(biāo)記顯示技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌蛋白質(zhì)成分的90%可被人體吸收，并且其中的70%可以在人體血清池中發(fā)現(xiàn)，對人類的健康有著重要作用。更重要的是菌體中含有的重要的免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，目前研究較多的有脂磷壁酸(LTA)和胞壁粘肽多糖(PG)。乳酸桿菌的細(xì)胞壁的主要成分是PG，其功效有免疫賦活作用，能激活淋巴細(xì)胞產(chǎn)生多種淋巴因子;有降低腐敗菌致突變，致癌酶的活性，對致癌物質(zhì)亞硝基胍等有拮抗作用;有抑制腫瘤生長的作用。

2.腸道菌群參與人體的重要代謝過程嗎？

        腸道菌群參與人體的重要代謝過程，為人類的某些代謝過程提供各種酶和生化代謝通路。如腸道菌群可以把不溶性蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為可溶性物質(zhì)，將復(fù)雜的多糖轉(zhuǎn)化為單糖供人體吸收，參與酪蛋白水解，氨基酸的脫羥基、脫氨基作用，參與膽汁和膽固醇代謝等。腸道微生態(tài)不僅是藥物的補充代謝通路，而且還能激活哺乳動物肝臟酶系統(tǒng)，因此腸道微生態(tài)的組成可顯著影響動物和人類對外來化合物如藥物的代謝過程，對個體化醫(yī)療有重要意義。

        益生菌所產(chǎn)生的酶和它的代謝產(chǎn)物及菌體細(xì)胞壁成分是很好的解毒劑。例如補充干酪乳酸菌能較好地清除腸道和血液中的毒物，它有去除基因毒素(degenetoxin)的本領(lǐng)，能降低體內(nèi)的黃曲霉毒素、玉米赤霉烯酮和亞硝酸鹽。只要益生菌在體內(nèi)成為優(yōu)勢菌群，就能抑制腐敗菌及其代謝產(chǎn)物，從而預(yù)防毒物形成。一些益生菌產(chǎn)生的超氧化物歧化酶(SOD)，過氧化物酶(POX)和過氧化氫酶(CAT)等是一套清除自由基的酶系統(tǒng)，其中SOD清除能力最強(qiáng)，是一般清除劑的上億倍。

        腸道正常菌群參與一些口服藥物的代謝，這種細(xì)菌參與代謝后可使藥物的活性或毒性發(fā)生改變。例如，柳氮磺吡啶 ( SASP)口服后，大部分進(jìn)入小腸和結(jié)腸，在腸道微生物的作用下，分解成有抗炎與免疫作用的5-氨基水楊酸( 5-ASA)。

        2015 年 10 月，兩個重量級研究論文在《科學(xué)》雜志發(fā)表，這讓已經(jīng)火熱的腫瘤免疫療法也為之一振：一是發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌促進(jìn)有抗癌作用的細(xì)胞免疫，促進(jìn)抗 PD-L1免疫療法的效率;另一是發(fā)現(xiàn) CTLA-4 免疫抑制劑的抗癌作用有賴于腸道菌群。

3.腸道正常菌群對保護(hù)人體微生態(tài)的平衡有那么重要嗎？

        腸道菌群對宿主具有保護(hù)作用。正常菌群在人體某一特定部位黏附、定植和繁殖，形成一層“菌膜屏障”，是抵抗過路菌定植的重要防線，對機(jī)體免受外來病原菌的侵襲具有重要的作用。通過這種定植拮抗作用，抑制并排斥過路菌群的“入侵”，維護(hù)人體與微生物之間的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。另外，細(xì)菌還通過對營養(yǎng)物質(zhì)的競爭來抑制有害菌在腸道內(nèi)的繁殖。此外，腸道共生菌在腸道局部可以產(chǎn)生一些抑菌物質(zhì)，如乳酸桿菌能產(chǎn)生乳酸、過氧化氫、細(xì)菌素等，抑制病原菌生長。研究表明，乳酸桿菌通過分泌的乳酸來螯合金屬離子等和改變革蘭氏陽性菌細(xì)胞膜通透性來發(fā)揮作用，乳酸還能降低腸道pH值，抑制大腸桿菌及梭菌等生長。例如，由于乳酸的積累，鼠李糖乳酸桿菌LGG對鼠傷寒沙門氏菌有很強(qiáng)的抗菌活性。 干酪乳桿菌等 產(chǎn)生的非解離乳酸能夠有效地抑制大腸桿菌生長。

        腸道菌群間接地對腸道機(jī)械屏障起到保護(hù)作用。腸道粘膜上皮的完整性及正常的再生能力是機(jī)械屏障的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。腸道菌群在腸道粘膜上皮的增殖和修復(fù)過程中起到了關(guān)鍵作用。此外，腸道菌群與粘液層形成了互利共存的關(guān)系，粘液層為專性厭氧菌提供了良好的生態(tài)環(huán)境，可促進(jìn)其生長，而益生菌可以促進(jìn)腸道黏蛋白的分泌，并抑制大腸桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌等有害菌對粘液、上皮的黏附。

4.腸道菌群對人體的免疫系統(tǒng)的發(fā)育及正常發(fā)揮有何作用？

        腸道正常菌群的存在對機(jī)體免疫刺激可以分為兩個方面。其一是可以使宿主產(chǎn)生廣泛的免疫屏障。由于腸道細(xì)胞直接與腸道共生菌及外來過路菌相接觸，因此腸道細(xì)胞成為宿主的免疫屏障。如乳桿菌和雙歧桿菌，對宿主的免疫功能有增強(qiáng)作用，不僅活菌體有作用，菌體的破碎液和發(fā)酵液菌均有免疫活性。另一方面，腸道正常菌群可以刺激宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育和細(xì)胞免疫的發(fā)生，使宿主固有的免疫系統(tǒng)對機(jī)會致病菌和共生菌進(jìn)行區(qū)分。一些有益菌具有激活吞噬細(xì)胞和派爾集合淋巴結(jié)(peyer patches)的細(xì)胞增殖功能。近年來發(fā)現(xiàn)分段絲狀桿菌(segmented filamentous bacteria, SFB)與人體免疫密切相關(guān)，SFB可以促進(jìn)腸道Th17細(xì)胞的分化、成熟。雙歧桿菌和乳桿菌可以增強(qiáng)派爾集合淋巴結(jié)的淋巴組織，促進(jìn)B細(xì)胞的活性。無菌動物研究中還發(fā)現(xiàn)，無菌條件下飼養(yǎng)的動物腸黏膜淋巴細(xì)胞密度小，淋巴濾泡小，血液中免疫球蛋白IgA的循環(huán)濃度低，對疾病的易感性較高。

        免疫系統(tǒng)的發(fā)育、完善、正常運轉(zhuǎn)都離不開腸道菌群。腸道菌群是人體免疫力產(chǎn)生的源泉與動力，這已在無菌的嚙齒動物的研究中獲得證實。

5.腸道菌群會伴隨你生長、發(fā)育、衰老，不管你喜歡不喜歡，它都在那里

        腸道菌群與宿主的共生對宿主的生長和發(fā)育具有重要作用。當(dāng)缺乏腸道微生物時，哺乳動物微絨毛發(fā)育不良，結(jié)腸上皮細(xì)胞包含的細(xì)胞數(shù)明顯減少，表明哺乳動物的腸道正常發(fā)育需要有腸道菌群的共生，腸道菌群參與了宿主的進(jìn)化過程，促進(jìn)了腸道上皮細(xì)胞的生成和發(fā)育。人體腸道菌群的定植種類對其健康發(fā)展具有至關(guān)重要的影響。嬰兒從母體中分娩出時就從母體獲得一些菌鐘，并且不同的生產(chǎn)方式如順產(chǎn)和剖宮產(chǎn)嬰兒腸道菌群存在顯著差異，順產(chǎn)的嬰兒主要定植菌為以乳桿菌為主的乳酸菌和普氏菌。一般情況下，隨著年齡的增長，腸道優(yōu)勢菌群間的比例會改變。到了老年，人體內(nèi)的雙歧桿菌等有益菌的數(shù)量顯著下降，而產(chǎn)生硫化氫等有害物質(zhì)的小梭菌等有害菌增加，這些腸道微生態(tài)的變化有可能加速衰老的過程。因此，腸道菌群動態(tài)地參與了人的生長、發(fā)育和衰老的整個生命過程。

6.腸道菌群對大腦及行為有調(diào)控作用，這是真的嗎？

        近年來, 隨著對腸道菌群調(diào)控作用研究的不斷深入, 發(fā)現(xiàn)腸道菌群不僅調(diào)控腸道活動, 還影響宿主的腦功能和行為。腸道菌群通過腸-腦軸調(diào)控宿主行為, 而腸-腦軸是由免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌和迷走神經(jīng)途徑構(gòu)成的腸道和腦之間的交流系統(tǒng)。 動物研究和臨床觀測結(jié)果表明, 腸道菌群通過腸-腦軸對宿主的應(yīng)激反應(yīng)、 焦慮、 抑郁和認(rèn)知功能產(chǎn)生重要影響。平衡的腸道菌群可以促進(jìn)宿主的身心健康, 而腸道菌群失調(diào)則可能引發(fā)腸-腦疾病(如腸易激綜合征、炎性腸道疾病和肝性腦病)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如多發(fā)性硬化癥、阿爾茲海默癥和自閉癥等)。深入了解腸道菌群對宿主行為的影響, 有助于更好地理解腸易激綜合征和多發(fā)性硬化癥等的發(fā)病機(jī)理, 并認(rèn)識到調(diào)節(jié)和恢復(fù)正常腸道菌群的安全有效措施(補充益生菌)是治療精神心理疾病的重要組成部分。

7.腸道菌群竟然可以調(diào)節(jié)骨質(zhì)密度，甚至可以逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松，這是要逆天嗎？

        研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群不僅調(diào)控腸道活動，并且能通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)狀態(tài)進(jìn)而干預(yù)骨代謝。無菌小鼠與人體內(nèi)實驗研究發(fā)現(xiàn)：腸道菌群對骨骼的生成及骨代謝具有重要影響，利用抗生素、益生菌、益生元干預(yù)腸道菌群進(jìn)一步證實了腸道菌群對骨量具有很好的調(diào)節(jié)作用。這些作用主要表現(xiàn)在迅速生長期，例如骨量需求較大的青春期，以及骨量丟失較明顯的婦女更年期。