（1）通路綜述：細(xì)胞凋亡是一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞自殺機(jī)制,通常表現(xiàn)為核濃縮、起皺、膜發(fā)泡以及DNA片段化。Caspase家族屬于半胱氨酸蛋白酶。起始組Caspase包括caspase-2,-8,-9,-10,-11和-12,與促凋亡信號(hào)緊密相連，一旦激活，這些酶會(huì)切割并激活下游的效應(yīng)組Caspase，包括Caspase-3,-6,-7。效應(yīng) Caspase通過(guò)對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白特定的天冬氨酸殘基位置處進(jìn)行切割實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的凋亡。FasL和 TNF對(duì)Fas和 TNFR的結(jié)合能夠激活caspase-8和-10。DNA損傷誘導(dǎo)PIDD的表達(dá)，PIDD與RAIDD 和caspase-2結(jié)合并激活caspase-2。受損線粒體中釋放的細(xì)胞色素C與caspase-9的活化相關(guān)。XIAP抑制Caspase-3,-7,-9。線粒體釋放多種促凋亡因子,如Smac/Diablo、AIF、HtrA2、EndoG，和細(xì)胞色素C。Smac/Diablo與XIAP結(jié)合，解除XIAP對(duì)凋亡的抑制。Caspase-11被病理的促發(fā)炎信號(hào)和促凋亡信號(hào)誘導(dǎo)表達(dá)并激活，它能促進(jìn)Caspase-1的活化,Caspase-1直接作用于 caspase-3以促進(jìn)凋亡和炎癥反應(yīng)。Caspase-12和-7在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的情況下被激活?？沟蛲錾L(zhǎng)因子和細(xì)胞因子激活 Akt和 p90RSK。Akt直接磷酸化并抑制Bad蛋白和間接抑制Bim的表達(dá)，這是通過(guò)磷酸化并抑制Bim所需的轉(zhuǎn)錄因子Fox0實(shí)現(xiàn)的。Fox0通過(guò)上調(diào)促凋亡因子如FasL和Bim促進(jìn)調(diào)亡。

（2）細(xì)胞生存需要積極的抑制凋亡發(fā)生，一方面需要抑制促凋亡因子的表達(dá)，另一方面則需要表達(dá)一些抗凋亡因子。PI3K 通路被許多生存因子活化，能夠激活A(yù)kt，Akt是生存信號(hào)傳導(dǎo)中一個(gè)重要的角色。PTEN抑制PI3K通路。活化的Akt抑制促凋亡Bcl-2家族成員Bad，Bax，caspase-9，GSK-3和Fox01。許多生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子誘導(dǎo)抗凋亡Bcl-2家族成員。激酶Jaks和Src磷酸化并激活Stat3，后者誘導(dǎo)Bcl-xL和Bcl-2的表達(dá)。Erk1/2和PKC激活p90RSK，后者激活CREB并誘導(dǎo)Bcl-xL和Bcl-2的表達(dá)。這些Bcl-2家族成員保護(hù)線粒體的完整性，阻止細(xì)胞色素C的釋放以及隨后的caspase-9的激活。TNF-α可以同時(shí)激活促凋亡和抑制凋亡通路：TNF-α活化caspase-8和-10誘導(dǎo)凋亡,同時(shí)它又通過(guò)NF-κB 抑制凋亡，NF-κB 誘導(dǎo)抗凋亡基因如Bcl-2的表達(dá)。cIAP1/2能與TRAF2 結(jié)合抑制TNF-α的信號(hào)傳導(dǎo)。FLIP 抑制caspase-8的激活。

（3）死亡受體包括Fas，TNFαR，DR3，DR4和DR5，當(dāng)配體與之結(jié)合后，這些蛋白被激活并起始凋亡。通常死亡配體通過(guò)使受體多聚化啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)，受體多聚化后引起相關(guān)接頭蛋白的結(jié)合并激活caspase 級(jí)聯(lián)。FasL結(jié)合Fas后形成Fas三聚體，通過(guò)接頭蛋白FADD召集caspase-8，然后caspase-8形成寡聚體通過(guò)自我剪切而活化。caspase-8通過(guò)兩條平行的通路促進(jìn)凋亡：它可以直接剪切并激活caspase-3也可以切割Bid，這是一個(gè)促凋亡的Bcl-2家族成員。截短的Bid(tBid,truncated Bid) 轉(zhuǎn)移進(jìn)入線粒體，促進(jìn)細(xì)胞色素C的釋放，從而導(dǎo)致caspase-9和3的激活。TNF-a和DR-3L可以同時(shí)傳遞促凋亡和抑凋亡信號(hào)。TNFαR 和DR3通過(guò)接頭蛋白TRADD/FADD活化caspase-8促進(jìn)凋亡。TNF-α與TNF αR 結(jié)合后也能通過(guò)NIK/IKK 激活NF-κB通路?；罨腘F-κB誘導(dǎo)促生存因子Bcl-2 和FLIP的表達(dá)，F(xiàn)LIP 直接抑制caspase-8的激活。FasL和TNF-α還可以通過(guò)ASK1/MKK7激活JNK?；罨腏NK 可以磷酸化并抑制Bcl-2 。當(dāng)級(jí)聯(lián)通路未被激活時(shí)，死亡受體的活化可以通過(guò)形成復(fù)合IIb來(lái)激活另一個(gè)過(guò)程—細(xì)胞程序性死亡，又名壞死性凋亡。

（4）Bcl-2家族通過(guò)控制線粒體膜的通透性來(lái)調(diào)控凋亡?？沟蛲龅鞍譈cl-2和Bcl-xL定位于線粒體外膜，抑制細(xì)胞色素C的釋放。促凋亡的Bcl-2 家族成員Bad，Bid，Bax和Bim可能定位于胞漿，在收到凋亡信號(hào)后，轉(zhuǎn)移到線粒體中，促進(jìn)細(xì)胞色素C的釋放。Bad轉(zhuǎn)移到線粒體后與Bcl-xL形成促凋亡復(fù)合體。這個(gè)轉(zhuǎn)移過(guò)程被生存因子所抑制，生存因子引起B(yǎng)ad的磷酸化而后在胞漿中富集。被Fas活化的caspase-8剪切胞漿Bid，所形成的有效分子tBid 轉(zhuǎn)移到線粒體上。Bax和Bim在受到死亡刺激后轉(zhuǎn)移到線粒體上，包括生存因子的消失。p53受DNA 損傷的活化后能夠誘導(dǎo)Bax，Noxa 和Puma的轉(zhuǎn)錄。從線粒體中釋放后，細(xì)胞色素C 與Apaf-1結(jié)合并與caspase-9形成活性復(fù)合體。雖然在凋亡中線粒體通透性調(diào)節(jié)和細(xì)胞色素C 釋放的調(diào)節(jié)機(jī)制并沒(méi)有完全闡明，但Bcl-xL，Bcl-2和Bax可能影響膜電位依賴的陰離子通道(VDAC, voltage-dependent anion channel)，這可能在調(diào)節(jié)細(xì)胞色素C 中發(fā)揮作用。Mule/ARF-BP1是一個(gè)DNA損傷激活的E3 泛素連接酶，它針對(duì)p53和Mcl-1，Mcl-1是一個(gè)Bcl-2家族中的抗凋亡分子。