|
每一種疾病都有其讓人痛苦難忍的部分，而偏頭痛發(fā)作的時(shí)候，人們甚至是希望身邊的人拿斧子劈開(kāi)自己的腦袋。2001年，世界衛(wèi)生組織（WHO）將嚴(yán)重偏頭痛定義為最致殘的慢性疾病之一，類同于癡呆、癱瘓和嚴(yán)重精神病。2013年，該病甚至成為全球第六大致殘疾病。 三項(xiàng)臨床試驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí) Aimovig 預(yù)防偏頭痛的有效性。第一項(xiàng)研究包括了 955 名有發(fā)作性偏頭痛病史的患者，將 Aimovig 與安慰劑進(jìn)行比較。在六個(gè)月的過(guò)程中，Aimovig治療的患者平均每月偏頭痛的天數(shù)比安慰劑組少。第二項(xiàng)研究包括577名有發(fā)作性偏頭痛病史的患者、第三項(xiàng)研究評(píng)估了 667 名有慢性偏頭痛病史的患者，結(jié)果均顯示，在三個(gè)月的治療過(guò)程中，接受 Aimovig 治療的患者平均每月偏頭痛的天數(shù)比安慰劑組少。 FDA 藥物評(píng)估和研究中心神經(jīng)病學(xué)產(chǎn)品部副主任 Eric Bastings 博士表示，“ Aimovig 為患者提供了一種減少偏頭痛天數(shù)的方法，我們需要這種新藥來(lái)治療偏頭痛，它是一種令人痛苦和虛弱的疾病。” 偏頭痛之惡 《Science》的一篇文章曾報(bào)道過(guò)一個(gè)讓人觸目驚心的偏頭痛患者，那就是已經(jīng)50 多歲的 Rosa Sundquist。 她自童年就患上了偏頭痛，并且隨著年齡的增長(zhǎng)病情變得越來(lái)越嚴(yán)重。自2008年以來(lái)，她每月至少有15天因?yàn)轭^痛而不能工作。然而對(duì)于Sundquist來(lái)說(shuō)，頭痛并不是最嚴(yán)重的癥狀，她經(jīng)常惡心、嘔吐，甚至對(duì)光、聲音和氣味過(guò)于敏感，這使她無(wú)法正常生活和工作。她很少和丈夫、孩子們一起出去吃晚餐或看電影，即使出去也必須戴著太陽(yáng)鏡和降噪耳機(jī)。 每隔10周，Sundquist就必須在臉部和頸部注射肉毒毒素，以使神經(jīng)麻痹。除此之外，為了緩解癥狀，她還需經(jīng)常注射利多卡因，每次連續(xù)7天。利多卡因雖然會(huì)使她產(chǎn)生幻覺(jué)，但能緩解頭痛發(fā)作。近期，Sundquist每個(gè)月頭痛天數(shù)從30天減少到了20天。有時(shí)，她也使用曲坦類藥物來(lái)治療頭痛，曲坦類藥物是之前唯一治療偏頭痛的藥物。 事實(shí)上，全球范圍內(nèi)還有其他數(shù)百萬(wàn)人也同樣遭受偏頭痛的折磨。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年至少有12％的人會(huì)偏頭痛，女性發(fā)病率大約是男性的三倍。在美國(guó)，員工每年因偏頭痛請(qǐng)假天數(shù)約為1.13億天，造成損失為130億美元。然而，目前傳統(tǒng)療法包括藥物，神經(jīng)麻痹注射，行為治療以及特殊飲食的效果都微乎其微。這提示新療法開(kāi)發(fā)的緊迫和必要性。 一度撲朔迷離的神秘病因 值得欣喜的是，偏頭痛領(lǐng)域的藥物研發(fā)也正變得越來(lái)越火熱，制藥開(kāi)發(fā)商們都在積極地參與并研發(fā)相關(guān)產(chǎn)品。 現(xiàn)在，科學(xué)家們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了能從根本上治療偏頭痛的新一代藥物。這些藥物旨在抑制 CGRP 的活性，而后者的異?；钴S是導(dǎo)致偏頭痛的罪魁禍?zhǔn)住ＴS多業(yè)內(nèi)人士對(duì)此都持樂(lè)觀態(tài)度。安進(jìn)獲批的新藥也正是一種 CGPR 抑制劑。 梅奧診所的神經(jīng)學(xué)家 DavidDodick 說(shuō)：“ CGRP 是最有效的偏頭痛治療靶點(diǎn)。”荷蘭萊頓大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家 Michel Ferrar 說(shuō)：“幾個(gè)世紀(jì)以來(lái)科學(xué)家對(duì)引發(fā)偏頭痛發(fā)作原因的問(wèn)題也可能會(huì)得到有效的解決。 從古至今，探索偏頭痛病因以及療法的腳步從未停止過(guò)。早在公元前5世紀(jì)，希臘醫(yī)生 HIPPOCRATESES 就已詳細(xì)地描述了偏頭痛的癥狀。他發(fā)現(xiàn)大約五分之一的患者在發(fā)病前幾分鐘會(huì)看到閃爍的“光環(huán)”。他還發(fā)現(xiàn)嘔吐似乎會(huì)減輕一些偏頭痛患者的癥狀，因此他猜想偏頭痛可能是由過(guò)量的膽汁造成的。 但是到了20世紀(jì)中葉，大多數(shù)醫(yī)生認(rèn)為大腦中擴(kuò)張的動(dòng)脈和靜脈是導(dǎo)致這種疾病的關(guān)鍵，因?yàn)樵S多患者描述在發(fā)作時(shí)感覺(jué)到血管在跳動(dòng)。賓夕法尼亞州的神經(jīng)學(xué)家Marcelo Bigal說(shuō)：“偏頭痛患者們確實(shí)經(jīng)常把手按在太陽(yáng)穴上。” Bigal說(shuō)，鑒于人們認(rèn)為血液循環(huán)不流暢是導(dǎo)致偏頭痛的原因，許多早期療法的策略都是收縮血管。從麥角霉菌中提取的麥角胺（ergotamines）是治療偏頭痛的第一個(gè)藥物。它是一種很強(qiáng)的血管收縮劑，副作用很大，劑量大時(shí)會(huì)導(dǎo)致癲癇、精神病以及四肢壞疽的發(fā)生。接下來(lái)，第二種藥物曲普坦應(yīng)運(yùn)而生，和麥角胺不同的是，它只選擇性收縮腦部血管。曲普坦對(duì)50～60%的患者有效，目前仍然是治療偏頭痛的常用藥物。然而，研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用曲普坦不僅不能治愈偏頭痛，反而還會(huì)加重病情。 在上世紀(jì) 90 年代，根據(jù)有關(guān)血管功能磁共振成像（fMRI）的一些研究，神經(jīng)學(xué)家 Jes Olesen 提出，血液循環(huán)流暢并不是造成偏頭痛的原因。 那么，到底什么是導(dǎo)致偏頭痛的罪魁禍?zhǔn)啄兀?/span> 學(xué)者們進(jìn)行了大量研究工作。其中一個(gè)就是癲癇樣現(xiàn)象，又被稱為皮質(zhì)擴(kuò)散性抑郁癥（CSD）。 在分析了偏頭痛患者和動(dòng)物的基因組信息后，哈佛大學(xué)的偏頭痛研究者 Michael Moskowitz 發(fā)現(xiàn) CSD 和部分偏頭痛的發(fā)生有著密切關(guān)系。通過(guò)嚙齒類動(dòng)物研究，Moskowitz 發(fā)現(xiàn) CSD 可以通過(guò)刺激三叉神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)誘導(dǎo)偏頭痛的產(chǎn)生。他提出阻斷P物質(zhì)——目前已知唯一一種傳遞痛覺(jué)的神經(jīng)遞質(zhì)——可以減輕偏頭痛癥狀。然而，許多阻斷P物質(zhì)的偏頭痛治療藥物臨床試驗(yàn)都宣告失敗。 Moskowitz 提出 CSD 也許不是造成偏頭痛唯一或主要的誘因，畢竟很多偏頭痛患者并未有 CSD 的典型癥狀“視覺(jué)先兆”的出現(xiàn)，而且能證明偏頭痛患者有 CSD 跡象的腦成像研究少而又少。 科學(xué)家們并未因 P 物質(zhì)阻斷藥物的失敗而氣餒，他們又發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn) CGRP，一種 37 個(gè)氨基酸組成的多肽從三叉神經(jīng)系統(tǒng)釋放后，能使腦血管舒張。并且，他們發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重偏頭痛患者頸靜脈血中，CGRP 濃度是明顯升高的。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn) CGRP 不僅是擴(kuò)血管劑，更是一種前所未知的新的痛覺(jué)神經(jīng)遞質(zhì)。而且，向偏頭痛患者中注射 CGRP 能夠誘導(dǎo)偏頭痛的發(fā)生。 這個(gè)發(fā)現(xiàn)使得眾多制藥公司躍躍欲試。大型制藥公司Boehringer Ingelheim 以及 Merck 都曾開(kāi)發(fā)過(guò)小分子CGRP受體抑制劑，然而因?yàn)楦弊饔帽容^大，最終宣告失敗。 而抗體藥物的特異性高，副作用小，因此引起了業(yè)界的注意，安進(jìn)此次獲批的 Aimovig 也屬于抗體藥。除了安進(jìn)以外，學(xué)者 Jaume Pons 則開(kāi)發(fā)了名為“TEV-48125”的 CGRP 抗體作為偏頭痛治療藥物。值得欣喜的是，四項(xiàng)獨(dú)立進(jìn)行的臨床II期研究發(fā)現(xiàn) TEV-48125 的療效非常顯著，高達(dá)15%的患者完全被治愈。該藥物目前仍處于臨床試驗(yàn)階段。 對(duì)此，參與的神經(jīng)學(xué)家 Corey Goodman 表示治愈偏頭痛已勢(shì)在必行。Dodick 說(shuō)：“我在這個(gè)領(lǐng)域已經(jīng)有 21 年了，這是迄今為止我們看到的最令人興奮的事情?！?/strong> 然而，包括 Ferrari 在內(nèi)的一些學(xué)者并不認(rèn)可 Goodman 的觀點(diǎn)，他們認(rèn)為如果CGRP 是一種基本機(jī)制的話，完全被治愈的患者比例應(yīng)該不僅僅只有 15 %。除此之外，F(xiàn)errar i還提到 CGRP 的安全性也值得商榷。目前在臨床試驗(yàn)中并未觀察到任何嚴(yán)重的副作用，但是鑒于臨床試驗(yàn)中藥物服用時(shí)間只有 6 個(gè)月，Bigal 認(rèn)為這不足以證明藥物長(zhǎng)期服用是安全的。 當(dāng)然，撇開(kāi)這些不說(shuō)，CGRP 抗體能治愈部分偏頭痛患者的事實(shí)確實(shí)很振奮人心，并且也證實(shí)了 CGRP 在偏頭痛發(fā)生中有著重要的作用，甚至是基礎(chǔ)性的作用。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，Russo 認(rèn)為 CGRP 的釋放會(huì)使患者的三叉神經(jīng)變敏感，對(duì)于正常人來(lái)說(shuō)的普通信號(hào)都會(huì)給患者帶來(lái)痛覺(jué)感受。而 CGRP 抗體與患者三叉神經(jīng)系統(tǒng)中的 CGRP 結(jié)合，喪失 CGRP 功能來(lái)達(dá)到治療效果。 但是，為什么在最開(kāi)始患者腦中的 CGRP 水平比正常人高呢，或者他們對(duì)于CGRP 更敏感呢？ 和之前的 CSD 相關(guān)的動(dòng)物研究聯(lián)系起來(lái)，Russo 認(rèn)為基因易感性是一個(gè)很重要的因素。另外一個(gè)因素則是“壓力”。 很多研究發(fā)現(xiàn)，即使是幾個(gè)小時(shí)的睡眠缺失都會(huì)導(dǎo)致偏頭痛患者遭受頭痛。動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（機(jī)體在應(yīng)激時(shí)釋放的激素）也會(huì)促進(jìn) CGRP 的釋放。更令人驚奇的是，傳統(tǒng)的許多偏頭痛藥物也會(huì)促進(jìn) CGRP 的釋放，這就解釋了為什么患者長(zhǎng)期服用藥物后癥狀反而加重。 此外，CGRP 和偏頭痛之間聯(lián)系的解開(kāi)揭露了一種新的痛覺(jué)機(jī)制，為我們治療其他難治性痛覺(jué)障礙，如纖維肌痛，帶來(lái)了新的思路。 總之，此次的批準(zhǔn)，毫無(wú)疑問(wèn)為偏頭痛患者帶來(lái)了前所未有的福音。就像Sundquist所說(shuō)：“我時(shí)刻關(guān)注著這個(gè)新藥的動(dòng)態(tài)，希望它能讓我重新恢復(fù)健康。” -End- 編輯：包純潔、李亞山、邢歡 |
|
|
