1.  試驗藥物簡介

抗PD-1抗體(programmed death 1)程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。本試驗藥物是恒瑞研發(fā)的SHR-1210。

本試驗的適應(yīng)癥是晚期肝癌。

2.      試驗?zāi)康?/span>

主要目的：觀察和評價PD-1抗體SHR-1210聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼或FOLFOX4方案治療晚期肝癌的安全性及耐受性。

次要目的：初步觀察PD-1抗體SHR-1210聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼或FOLFOX4方案治療晚期肝癌患者的療效。

3.       試驗設(shè)計

試驗分類：安全性和有效性

試驗分期： II期

設(shè)計類型：析因設(shè)計

隨機化：   非隨機化

盲法：       開放

試驗范圍：國內(nèi)試驗

試驗人數(shù)： 36-48例

4.       入選標(biāo)準(zhǔn)

1 年齡：18歲-70歲，男女均可。

2 經(jīng)病理組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)檢查確診的晚期原發(fā)性肝癌患者，不適合手術(shù)或局部治療，且至少有一個可測量病灶（RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)）。

3 A組：既往經(jīng)過針對晚期原發(fā)性肝癌的系統(tǒng)性治療，分子靶向治療（索拉非尼等）或/和系統(tǒng)化療（單藥或聯(lián)合用藥）治療失敗或不可耐受的PLC患者； B組：既往未經(jīng)過針對晚期原發(fā)性肝癌的系統(tǒng)性治療（分子靶向治療或化療）的PLC患者。

4 前一次抗腫瘤治療結(jié)束距開始本研究用藥≥2周，或達到藥物洗脫期（即5倍藥物半衰期），且既往治療相關(guān)AE恢復(fù)至NCI-CTCAE≤1級。

5 Child-Pugh肝功能評級：A級與較好的B級（≤7分）。

6 ECOG PS評分：0-1分。

7 預(yù)計生存期≥12周。

8 患有慢性HBV感染的受試者HBV-DNA必須＜500 IU/ml，且HBsAg陽性患者必須按《慢性乙型肝炎防治指南2015版》接受抗病毒治療。HCV-RNA陽性患者必須按《丙型肝炎防治指南2015版》接受抗病毒治療且肝功能在正常范圍內(nèi);

9 主要器官功能正常；

10 育齡婦女受試者必須在開始研究用藥前14天內(nèi)進行血清或尿妊娠試驗，且結(jié)果為陰性，并且愿意在試驗期間和末次給予試驗藥物后60天采用有效或可靠的方法避孕。對于伴侶為育齡婦女的男性受試者，應(yīng)為手術(shù)絕育，或同意在試驗期間和末次給予試驗藥物后120天采用有效或可靠的方法避孕。

11 受試者自愿加入本研究，簽署知情同意書，依從性好，配合隨訪。

5.       排除標(biāo)準(zhǔn)

1 已知纖維板層細(xì)胞癌；以往（5年內(nèi)）或同時患有其它未治愈的惡性腫瘤。已治愈的局限性腫瘤除外

2 目前或既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移;

3 有臨床癥狀的腹水；

4 以往6個月之內(nèi)有消化道出血病史或具有明確的胃腸道出血傾向，

5 已知存在的遺傳性或獲得性出血及血栓傾向

6 在參加本研究前的2個月內(nèi)出現(xiàn)過腹部瘺管、胃腸道穿孔或腹腔膿腫;

7 患有Ⅱ級以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常（包括QTcF間期男性≥450ms、女性≥470ms）（QTc間期以Fridericia公式計算）;

8 按照NYHA標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ～Ⅳ級心功能不全或心臟彩超檢查：LVEF（左室射血分?jǐn)?shù)）＜50%。

9 高血壓患者，經(jīng)降壓藥物治療無法獲得良好控制（收縮壓>140mmHg，舒張壓>90mmHg）;

10 既往6個月內(nèi)發(fā)生過血栓/栓塞事件，

11 無法吞咽、慢性腹瀉或腸梗阻，明顯影響藥物服用和吸收;

12 有肝性腦病病史；

13 未經(jīng)治療的活動性肝炎（乙肝：HBsAg陽性伴肝功能異常且HBV-DNA≥500IU/ml；丙肝：HCV-RNA陽性且肝功能異常）

14 人類免疫缺陷病毒（HIV）感染;

15 受試者有活動性感染或在篩選期間、首次給藥前發(fā)生原因不明的發(fā)熱（體溫>38.5oC）;

16 入組前30天內(nèi)接受過任何疫苗治療;

17 準(zhǔn)備進行或既往接受異體器官或異體骨髓移植，包括肝移植;

18 既往和目前有肺纖維化史、間質(zhì)性肺炎、塵肺、放射性肺炎、藥物相關(guān)肺炎、肺功能嚴(yán)重受損等可能會干擾可疑的藥物相關(guān)肺毒性的檢測和處理的受試者;

19 尿常規(guī)顯示尿蛋白≥2 或證實24小時尿蛋白定量＞1.0 g；

20 受試者存在活動性、已知或可疑自身免疫??；

21 給予研究藥物前14天內(nèi)，要求使用皮質(zhì)類固醇（>10mg/天潑尼松療效劑量）或其他免疫抑制劑進行全身治療的受試者；在沒有活動性自身免疫疾病的情況下，允許吸入或局部使用類固醇和劑量>10mg/天潑尼松療效劑量的腎上腺激素替代治療;

22 在參加本研究前的4周內(nèi)接受過針對肝臟的局部治療（包括但不限于手術(shù)、放療、肝動脈栓塞、TACE、肝動脈灌注、射頻消融、冷凍消融或經(jīng)皮乙醇注射）；

23 允許為控制癥狀進行的針對非靶病灶的姑息性放療

24 受試者既往曾接受過其他PD-1抗體治療或其他針對PD-1/PD-L1的免疫治療;

25 已知對任何單克隆抗體、抗血管生成靶向藥物、鉑類及氟尿嘧啶類等本研究藥物成分有嚴(yán)重過敏史;

26 需要華法林或肝素長期抗凝治療；需要長期抗血小板治療（阿司匹林≥300mg/天、氯吡格雷≥75mg/天）;

27 受試者已知有精神類藥物濫用或吸毒史;

28 孕婦或哺乳期婦女；

29 經(jīng)研究者判斷，受試者有其他可能導(dǎo)致本研究被迫中途終止的因素

6.       醫(yī)院和研究者信息

本試驗信息來自CFDA“藥物臨床試驗登記與公示平臺”.