63 歲男性病人，重型顱腦損傷術(shù)后，住在 ICU 病房，有肺部感染，痰多，早期 1 周在 ICU 應(yīng)用氨溴素 60 mg IV tid，后期病情穩(wěn)定后轉(zhuǎn)普通病房，停用氨溴索 2 周后患者出現(xiàn)嚴(yán)重剝脫性皮炎過敏反應(yīng)，轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院治療無效死亡。

剝脫性皮炎的過敏反應(yīng)應(yīng)該跟氨溴索沒關(guān)系，但患者家屬就抓住氨溴素超說明書劑量應(yīng)用說事，將我們告上法院。舊的說明書上確實(shí)是說成人及 12 歲以上兒童：每天 2～3 次，每次 15 mg，嚴(yán)重病例可增至每次 30 mg。但聽說現(xiàn)在有 1 g 新規(guī)格的說明書上有寫劑量可按 30 mg/kg，1 天總量可以用到 1 g。

氨溴素 60 mg IV tid 究竟是不是超說明書劑量使用呢？

說明書推薦劑量，是多少？

氨溴索作為臨床應(yīng)用最為廣泛的祛痰藥，主要用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病，預(yù)防手術(shù)后肺部并發(fā)癥及早產(chǎn)兒、新生兒的嬰兒呼吸窘迫綜合征。

以鹽酸氨溴索注射液（沐舒坦）為例，其說明書推薦如下：

按說明書推薦，鹽酸氨溴索注射液每日最大劑量為：成人及 12 歲以上兒童 90 mg/d（最大劑量 30 mg，tid），嬰兒呼吸窘迫綜合征 30 mg/kg。

也就是說，開篇病例里的氨溴索，確實(shí)是超說明書劑量使用了。

氨溴索，臨床為何超劑量使用？

臨床實(shí)際應(yīng)用中，普遍存在氨溴索超劑量使用。此類超說明書使用主要用于治療慢性阻塞性肺疾病、重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合癥、新生兒呼吸窘迫綜合征、圍手術(shù)期預(yù)防呼吸道并發(fā)癥等。

據(jù)報(bào)道 [1]，使用大劑量氨溴索（15 mg/kg/d 或>1000 mg/d）可明顯保護(hù)肺功能，但存在劑量依賴性，這種作用可能與以下藥理機(jī)制相關(guān)：

1. 促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)生成，降低肺泡表面張力，防止肺泡萎陷；

2. 減少超氧化物陰離子及過氧化氫等的生成，減輕肺氧化性損傷；

3. 減少多種炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)的釋放，減輕過度炎癥反應(yīng)所引起的肺破壞作用，從而抑制肺泡上皮細(xì)胞的損傷，維護(hù)上皮細(xì)胞的完整，減少液體滲出和水腫的程度。

對于圍手術(shù)期患者 [2]，超劑量使用氨溴索可有效改善術(shù)后呼吸系統(tǒng)癥狀，減少肺不張等肺部并發(fā)癥，術(shù)前應(yīng)用還能減少手術(shù)時(shí)機(jī)械損傷造成的肺表面活性物質(zhì)下降，起到良好的肺保護(hù)作用。

《胸外科圍術(shù)期肺部并發(fā)癥防治專家共識》（2009 年版）[3] 明確指出，一般情況下沐舒坦術(shù)前使用劑量為 90 mg/d，存在高危因素術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用沐舒坦，推薦劑量為 1 g/d。術(shù)后推薦應(yīng)用大劑量的沐舒坦 1 g/d。

《超藥品說明書用藥目錄（2016 年版）》[4]也推薦接受胸部手術(shù)的高?；颊呖墒褂名}酸氨溴索 1 g/d。

目前，德國鹽酸氨溴索注射液說明書：已經(jīng)批準(zhǔn)其用于手術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)防性治療, 應(yīng)用劑量為 1 g/d。

《新編藥物學(xué)》（第 17 版）[5] 指出，大劑量氨溴索（250～500 mg/d，每天兩次）可以降低血漿尿酸濃度，促進(jìn)尿酸排泄，可用于治療痛風(fēng)。

但也有研究 [6] 指出，雖然圍術(shù)期應(yīng)用氨溴索的療效及安全性較好, 術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率顯著降低，還能縮短術(shù)后抗菌藥物使用時(shí)間和患者住院時(shí)間，但氨溴索高劑量組（>900 mg/d）的肺部并發(fā)癥發(fā)生率與中、低劑量組并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。圍手術(shù)期是否有必要使用大劑量氨溴索仍需更多驗(yàn)證。

臨床 VS 說明書，如何抉擇？

目前，大劑量氨溴索在呼吸系統(tǒng)常見疾病中的應(yīng)用尚缺乏足夠的、證據(jù)級別較高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，應(yīng)用有風(fēng)險(xiǎn)。

2012 年國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第 49 期）中指出，在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的兒童病例中，氨溴索超劑量使用占總嚴(yán)重病例的 64.56%。

從法律角度來講，雖然說明書內(nèi)容可能滯后于臨床實(shí)踐，但前者是具有法律效應(yīng)的，因此在臨床應(yīng)用中應(yīng)在遵照法律法規(guī)基礎(chǔ)上，安全合理用藥。

氨溴索超劑量使用建議：

• 氨溴索超劑量使用的安全性及有效性仍缺乏大規(guī)模多中心的臨床研究數(shù)據(jù)支持，有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；

• 國內(nèi)說明書仍推薦每日最大劑量為：成人及 12 歲以上兒童 90 mg/d，嬰兒呼吸窘迫綜合征 30 mg/kg；

• 若臨床需要超劑量使用氨溴索，應(yīng)提前告知患者并取得知情同意（這條很重要）。