兒童發(fā)育障礙性疾病種類繁多，包括認(rèn)知、心理、行為等各方面。病因復(fù)雜，包括遺傳因素和環(huán)境因素二個(gè)方面，確診時(shí)涉及不同的遺傳學(xué)檢查，如染色體核型分析，單基因突變和基因拷貝數(shù)變異（copy number variations，CNV）檢測(cè)技術(shù)等。但是臨床醫(yī)生可以像識(shí)別唐氏綜合征那樣，通過(guò)對(duì)某些伴有特殊面容或特殊行為的發(fā)育障礙疾病的識(shí)別，再結(jié)合特殊的遺傳學(xué)檢查技術(shù)得到快速而準(zhǔn)確的診斷?？焖贉?zhǔn)確的病因?qū)W診斷對(duì)目前第二胎政策的出現(xiàn)，遺傳咨詢和優(yōu)生優(yōu)育具有重要意義，下面介紹幾種發(fā)育兒科門(mén)診常見(jiàn)的伴有特殊面容的發(fā)育障礙性疾病。

以“多動(dòng)、注意力不集中”為主訴的患兒，應(yīng)注意William綜合征。該疾病發(fā)生率較高，為1/20000，最新的數(shù)據(jù)估計(jì)其發(fā)病率高達(dá)1/7500。隨著臨床醫(yī)生對(duì)此病的不斷認(rèn)識(shí)和新技術(shù)在臨床中不斷普及和應(yīng)用，越來(lái)越多WS被發(fā)現(xiàn)。在診斷的8例WS患兒中，有4例是以多動(dòng)和/或注意力不集中為主訴就診的。另外4例以語(yǔ)言發(fā)育遲緩就診（2歲以內(nèi)的兒童則以語(yǔ)言發(fā)育遲緩就診為主訴）。Leyfer等的研究發(fā)現(xiàn)80.7％WS患兒符合ADHD的診斷。在幼兒時(shí)期，多動(dòng)非常明顯；在兒童期，注意力不集中突出，并且很容易分心。該類患兒除了常見(jiàn)的ADHD癥狀以外，在診室表現(xiàn)過(guò)度活潑，熱情，不怕陌生人，對(duì)診室的每個(gè)人都過(guò)于友好，給人天真幼稚的感覺(jué)。情緒波動(dòng)大，對(duì)診室內(nèi)的東西（如玩具）最初表現(xiàn)出極度快樂(lè)或過(guò)于興奮，但在短時(shí)間內(nèi)，情緒會(huì)變得完全相反（可能聽(tīng)到某個(gè)害怕或不喜歡的聲音，對(duì)聲音特別敏感），如悲傷或恐懼與智力正常的ADHD患兒不同，學(xué)前期的WS患兒語(yǔ)言發(fā)展比較緩慢，回答問(wèn)題時(shí)詞語(yǔ)簡(jiǎn)單，饒舌且說(shuō)話不連貫，并且易重復(fù)詞語(yǔ)，如果再問(wèn)深一點(diǎn)的問(wèn)題，則很難理解。然而學(xué)齡期的WS患兒可以有良好的表達(dá)能力，但是偏好使用過(guò)于復(fù)雜的語(yǔ)言，與實(shí)際要表達(dá)的意思并不相符，似乎答非所問(wèn)。有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生除了注意到患兒明顯多動(dòng)，熱情，不怕陌生等行為特征以外，還會(huì)關(guān)注到其獨(dú)特的面部特征，包括眶周豐滿，面頰突出，嘴唇厚，嘴巴寬，下頜小，人中長(zhǎng)，耳朵突出，耳垂較大，鼻梁扁平，鼻子短或鼻孔前傾，牙齒發(fā)育不良等，其中眶周豐滿，面頰突出，嘴唇厚，嘴巴寬，人中長(zhǎng)，鼻梁扁平較為常見(jiàn)。見(jiàn)圖1。

懷疑此病時(shí)常規(guī)染色體核型分析不能幫助診斷，應(yīng)選擇MLPA技術(shù)或array-CGH（檢測(cè)基因拷貝數(shù)變異）技術(shù)確診。因?yàn)閃S是7號(hào)染色體長(zhǎng)臂近端（7q11.2）區(qū)域缺失所致，盡管涉及26-28個(gè)基因，但是屬于微小缺失，常規(guī)染色體核型分辨率低，檢查不到這么小的缺失。

在發(fā)育兒科門(mén)診經(jīng)常有一些發(fā)育遲緩，生長(zhǎng)緩慢（矮?。┗驙I(yíng)養(yǎng)不良的患兒，其中有可能就是CdLS。CdLS患兒除了主訴以外，臨床醫(yī)生首先注意到的就是特殊面容。見(jiàn)圖2。常見(jiàn)癥狀包括連眉，弓形眉，睫毛長(zhǎng)且彎曲濃密，前額多毛，鼻梁扁平，短鼻、鼻孔前傾，人中長(zhǎng)，以及特殊的口腔特征（上唇薄，嘴角下斜，牙齒小，牙齒間隙寬），頭小且扁。大部分患兒后發(fā)際低，頸短，部分患兒伴嚴(yán)重的眼瞼下垂。多數(shù)有宮內(nèi)發(fā)育遲緩，生后矮小及發(fā)育遲緩達(dá)100％，20％患兒會(huì)出現(xiàn)抽搐。此外也可以有四肢畸形，如手臂細(xì)?。?9％）短肢或缺指（30％）肘部彎曲攣縮（84％），心臟畸形，幽門(mén)狹窄，腸旋轉(zhuǎn)不良，隱睪，尿道下裂，聽(tīng)力喪失，孤獨(dú)癥樣行為特征等。沒(méi)有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生往往根據(jù)多發(fā)性先天發(fā)育異常，如發(fā)育遲緩或精神發(fā)育遲滯、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、特殊面容、四肢畸形、多臟器受累等表現(xiàn)首先染色體核型分析，但該病是單基因遺傳性疾病，需要基因分析才能確診。到目前為止至少涉及5基因，包括NIPBL基因，SMC1A基因，SMC3基因，RAD21基因和HDAC8共5個(gè)基因。其中NIP-BL基因突變占50％；SMC1A占5％；SMC3，RAD21和HDAC8三種基因突變占4％。以上5個(gè)基因均與粘連蛋白（cohesin）有關(guān)。粘連蛋白主要功能是調(diào)控細(xì)胞有絲分裂和減數(shù)分裂期姐妹染色單體凝聚，同時(shí)在基因表達(dá)、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化和發(fā)育調(diào)節(jié)等方面起到非常重要的作用。

基因型與臨床表型分析顯示NIPBL截短突變臨床表型嚴(yán)重；剪接突變臨床表型中度；錯(cuò)義突變臨床表型相對(duì)輕。SMC1A和SMC3基因突變表型較輕，無(wú)嚴(yán)重畸形。另外，基因突變陽(yáng)性較陰性的患者表型嚴(yán)重。不管輕型還是重型，都有較易分辨的特殊面容，但輕型患者極少有四肢和心臟畸形，且輕型CdLS患兒的認(rèn)知能力缺陷相對(duì)較輕。CdLS為常染色體顯性遺傳性疾病，多數(shù)為散發(fā)病例。發(fā)病率為1/10000-1/30000。在本院發(fā)育兒科門(mén)診共確診了10例，分別以體重不增、或發(fā)育遲緩或矮小為主訴前來(lái)就診。

在診斷的中重度智力低下和孤獨(dú)癥譜系障礙的患兒中，要注意觀察是否存在特殊面容。見(jiàn)圖3。包括臉形較長(zhǎng)，雙耳明顯大（扇風(fēng)耳），前額和下頜突出，嘴大唇厚，高腭弓等，處于青春期的患兒，睪丸通常較大。如果是男孩，還伴有這些特殊面容，臨床醫(yī)生應(yīng)該高度警惕脆性X綜合征（fragile X syndrome，F(xiàn)XS）。FXS在男性中的發(fā)病率為1/1000-1/1500。FXS患者主要表現(xiàn)為智力低下、語(yǔ)言障礙、特殊面容、行為異常，20％患者有癲癇發(fā)作。患者的認(rèn)知，交流和行為損害較為嚴(yán)重，智力低下通常為中度到重度，說(shuō)話含糊不清，較難為他人所理解，有時(shí)會(huì)發(fā)出一些沒(méi)有意義的聲音。行為異常表現(xiàn)為認(rèn)知和社交方面嚴(yán)重缺陷，一些患者還有多動(dòng)傾向，攻擊性行為或孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)，易被診斷為孤獨(dú)癥或多動(dòng)癥。FXS兒童共患孤獨(dú)癥的頻率為25％-30％。

本病系位于Xq27的FMR-1基因（脆性X智力低下基因1）重復(fù)序列的不穩(wěn)定性擴(kuò)增及CpG島的異常甲基化所致。因此，臨床上懷疑FXS時(shí)，應(yīng)選擇FMR1基因分析，包括CGG重復(fù)擴(kuò)展及甲基化狀況。

對(duì)于診斷為孤獨(dú)癥的男性患兒，應(yīng)注意上述提到的脆性X綜合征，那么在診斷為孤獨(dú)癥譜系障礙或發(fā)育倒退的女性患兒中，應(yīng)著重注意Rett綜合征（RTT）。RTT以手的刻板動(dòng)作為明顯特征。見(jiàn)圖4。包括絞手、拍手、拍打、咬手、搓手等，或者已經(jīng)會(huì)的手部活動(dòng)可以部分或全部喪失。如果是女童，同時(shí)還拌有手的刻板行為，臨床醫(yī)生應(yīng)該高度警惕RTT。由于患兒就診年齡不同，可能在就診時(shí)還沒(méi)有出現(xiàn)典型的手部特征，所以要定期復(fù)查。本院發(fā)育兒科門(mén)診中曾接診這樣一位患者：患兒，女，18個(gè)月。生后12個(gè)月因語(yǔ)言及運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后在本科診斷為“發(fā)育遲緩”，康復(fù)訓(xùn)練6個(gè)月后運(yùn)動(dòng)發(fā)育明顯進(jìn)步，能四點(diǎn)支撐爬行，并能扶站及挪腿，但是復(fù)查時(shí)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)患兒喜歡玩手、雙手對(duì)搓、拍手。見(jiàn)圖4B。追問(wèn)病史患兒生后4個(gè)月會(huì)主動(dòng)抓物、拿玩具，但14個(gè)月時(shí)雙手不會(huì)再抓物、異常發(fā)笑、很少發(fā)音，不會(huì)說(shuō)單詞，對(duì)玩具及周?chē)h(huán)境無(wú)興趣，12個(gè)月時(shí)發(fā)育商63；18個(gè)月時(shí)發(fā)育商49。頭部MRI及腦電圖均正常，血MS/MS及尿GC/MS檢測(cè)正常。補(bǔ)充MECP2基因分析，結(jié)果為c.808C＞T（p.Arg270*）純合突變，診斷Rett綜合征。診斷依據(jù)：1）女童；2）發(fā)育落后伴出生后頭部生長(zhǎng)減慢（家長(zhǎng)訴生后一直頭小，18個(gè)月時(shí)頭圍44cm（X-2.2SD）；3）手刻板動(dòng)作：14個(gè)月時(shí)出現(xiàn)拍手、拍打、搓手等自動(dòng)癥表現(xiàn)；4）部分喪失已獲得的有目的的手部技能（由會(huì)主動(dòng)拿玩具到雙手不會(huì)抓物）；5）排除創(chuàng)傷性腦損傷（圍生期或生后）及神經(jīng)代謝性疾病等；6）MECP2基因分析：c.808C＞T（p.Arg270*）純合突變。

RTT在男童中罕見(jiàn)，女童患病率為7/10萬(wàn)-10/10萬(wàn)。2010年RTT最新診斷標(biāo)包括4條主要標(biāo)準(zhǔn)、2條排除標(biāo)準(zhǔn)及11條支持診斷。主要標(biāo)準(zhǔn)：1）已獲得的有目的的手部活動(dòng)部分或全部喪失；2）已獲得的語(yǔ)言能力部分或全部喪失；3）步態(tài)異常，運(yùn)動(dòng)能力喪失或受損；4）手的刻板動(dòng)作，如絞手、拍手、拍打、咬手、搓手等。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）創(chuàng)傷性繼發(fā)腦損傷（圍生期或出生后），神經(jīng)代謝疾病或嚴(yán)重感染所導(dǎo)致神經(jīng)問(wèn)題；2）生后6個(gè)月內(nèi)全面精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩。支持標(biāo)準(zhǔn)：1）覺(jué)醒時(shí)呼吸異常；2）覺(jué)醒時(shí)磨牙；3）睡眠模式異常；4）肌張力異常；5）周?chē)苁婵s障礙；6）脊柱側(cè)彎或駝背；7）生長(zhǎng)遲緩；8）雙足、雙手細(xì)小及發(fā)涼；9）異常發(fā)笑和尖叫；10）對(duì)疼痛反應(yīng)減弱；11）密集的眼部交流。根據(jù)患兒年齡及臨床癥狀，RRT可分為四期：I期（發(fā)育停滯期）、II期（快速倒退期）、III期（假性靜止期）、IV期（運(yùn)動(dòng)惡化期）。

該病為X連鎖顯性遺傳，40％-80％患兒存在MECP2基因突變，99％為散發(fā)病例，1％有明確家系。臨床發(fā)現(xiàn)有MECP2基因突變的患者均應(yīng)對(duì)其父母進(jìn)行相應(yīng)基因檢測(cè)，如母親為無(wú)癥狀攜帶者，下一代女童的突變攜帶率為50％。即使其父母MECP2基因檢測(cè)為陰性，由于生殖細(xì)胞嵌合現(xiàn)象，也不能完全除外下一代攜帶突變的可能，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為0.1％。本發(fā)育兒科門(mén)診通過(guò)MECP2基因分析共診斷了17例RTT患兒，主要是以語(yǔ)言發(fā)育遲緩及交流障礙為主訴來(lái)診。

在構(gòu)音障礙，多動(dòng)和學(xué)習(xí)困難為主訴的患兒中應(yīng)注意DiGeorge綜合征。DiGeorge綜合征發(fā)病率為1/4000，是最常見(jiàn)的染色體缺失綜合征。最初的三聯(lián)征包括先天性無(wú)胸腺、甲狀旁腺缺如及心臟異常。隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的加深除了心臟缺陷和免疫缺陷以外、還表現(xiàn)為語(yǔ)言延遲，腭咽功能不全伴或明顯腭裂；輕中度學(xué)習(xí)障礙伴發(fā)育遲緩；行為和精神異常，同時(shí)可伴有特殊面容如小下頜、低耳位和耳廓異常。見(jiàn)圖5。因此，對(duì)多動(dòng)、構(gòu)音障礙拌腭裂、學(xué)習(xí)成績(jī)不佳、智商或發(fā)育商小于85分的患者應(yīng)注意DiGeorge綜合征。因?yàn)閷?duì)于不太嚴(yán)重的智力障礙及不太嚴(yán)重的感染，病因?qū)W檢查往往容易被忽略。該病為22q11.2區(qū)域的微缺失所致（1.5-3.0Mb，累及30-50個(gè)基因），可選擇MLPA技術(shù)或array-CGH技術(shù)確診，常規(guī)染色體核型分析檢查正常。本院應(yīng)用MLPA技術(shù)共確診了4例患兒，分別以多動(dòng)、學(xué)習(xí)困難、構(gòu)音障礙為主訴就診，智商或發(fā)育商在63-84之間。

Prader-Willi綜合征（PWS）又稱肌張力低下-智能障礙-性腺發(fā)育滯后-肥胖綜合征、普拉德-威利綜合征。發(fā)病率約為1/10000-1/30000。臨床表現(xiàn)隨年齡增長(zhǎng)而變化：胎兒期及新生兒期主要表現(xiàn)為胎動(dòng)少；嬰兒期表現(xiàn)為肌張力低下、哭聲弱和喂養(yǎng)困難；嬰幼兒期表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)及語(yǔ)言發(fā)育遲緩；兒童期主要表現(xiàn)為肥胖和學(xué)習(xí)困難；青春期除了肥胖還有性腺發(fā)育不良等。臨床上易診斷為發(fā)育遲緩、脊髓性肌萎縮癥（SMA）、腦癱和單純性肥胖癥等。不論哪個(gè)年齡段就診的PWS患兒，不論是哪種主訴，都要注意是否有特殊面容。見(jiàn)圖6。典型的特殊面容包括頭顱長(zhǎng)、窄臉、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角向下，此外還伴有皮膚白、發(fā)色較淡偏淡棕色、小手小腳、隱睪等。

本院發(fā)育兒科門(mén)診共確診34例PWS患兒。由于患者就診年齡不同，就診主訴也各異，1歲以前主要以營(yíng)養(yǎng)不良和體重不增為主訴就診；嬰幼兒期主要以運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩或語(yǔ)言發(fā)育落后為主訴就診。兒童期主要以肥胖伴發(fā)育遲緩為主訴就診。

本病為父源染色體15ql1.2-q13區(qū)域印記基因功能缺陷所致，有四種類型：1）父源缺失型（deletion）：70％-75％是因父親第15號(hào)染色體15q11-q13區(qū)域有一非遺傳性的微小缺失，該區(qū)域涉及5-6Mb；2）母源單親二倍體（maternaluniparental disomy，簡(jiǎn)稱UPD）：20-25％是因兩條15號(hào)染色體都來(lái)自母親（導(dǎo)致父源等位基因缺失）；3）印記中心突變或微缺失（IC）：2-5％是因父源染色體15q11-q13關(guān)鍵區(qū)域發(fā)生基因突變，如SNRPN基因突變；4）平衡易位（balanced translocation）或異常：因15號(hào)染色體與其他染色體發(fā)生不平衡結(jié)構(gòu)重排所致，約占1％。

懷疑本病時(shí)需要做分子遺傳學(xué)診斷，甲基化特異性多重連接依賴性探針擴(kuò)增法（MS-MLPA）是最常用的檢測(cè)技術(shù)，該方法能夠診斷99％以上PWS患者。應(yīng)用該項(xiàng)技術(shù)共確診34例PWS患兒，其中0-1歲者20例；1-3歲者9例；3-6歲者3例；大于6歲者2例。

中國(guó)兒童保健雜志  2017年10月第25卷第10期

作者：麻宏偉  黎芳（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛發(fā)育兒科）