作者：朱建芳  王春林

單位：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院兒科

本文刊于：中華全科醫(yī)師雜志, 2023,22(4):358-361

DOI: 10.3760/cma.j.cn114798-20230130-00082

本文編輯：趙靜姝

一、病史

    1.母親妊娠史：包括孕期有無(wú)子宮胎盤(pán)異常，有無(wú)病毒感染或其他全身性疾病及用藥史、吸煙、酗酒、營(yíng)養(yǎng)不良等，如有則提示小于胎齡兒風(fēng)險(xiǎn)。

2.出生史：包括出生時(shí)胎齡、出生體重及身長(zhǎng)，如低于同胎齡、同性別平均體重和/或身長(zhǎng)的第10百分位，提示小于胎齡兒；以及有無(wú)難產(chǎn)及窒息搶救史，顱腦損傷是導(dǎo)致繼發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）的常見(jiàn)原因。

3.生長(zhǎng)發(fā)育史：評(píng)估既往生長(zhǎng)速率、運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言及智力發(fā)育情況，如有矮身材同時(shí)有智力發(fā)育異常，需考慮先天性甲狀腺功能減退或一些綜合征，如Turner綜合征、Prader-Willi綜合征等；評(píng)估性發(fā)育情況，如女孩7.5歲前、男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育，提示性早熟，可導(dǎo)致青春發(fā)育過(guò)早成熟引起的矮身材^［3］。

4.既往史：詢(xún)問(wèn)幼時(shí)喂養(yǎng)史（是否曾有營(yíng)養(yǎng)不良）、慢性疾?。ㄈ玳L(zhǎng)期腹瀉、慢性肝病及腎病、哮喘、先天性心臟病等）及用藥史、平時(shí)飲食、睡眠、運(yùn)動(dòng)情況、心理狀態(tài)（有無(wú)長(zhǎng)期壓力過(guò)大或受歧視虐待等，如有則考慮精神心理性矮小，需心理科干預(yù)）。

5.家族史：包括父母及家族成員身高，按父母身高計(jì)算出遺傳靶身高［女孩（cm）：（父母身高平均值-6.5）±5，男孩（cm）：（父母身高平均值 6.5）±5］；父母青春發(fā)育情況，若父母青春期啟動(dòng)較晚，除外其他疾病可能后結(jié)合患兒情況考慮是否為體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲。

二、體格檢查

    1.測(cè)量當(dāng)前身高和體重，并在生長(zhǎng)曲線表上標(biāo)注百分位數(shù)，結(jié)合既往數(shù)據(jù)，計(jì)算生長(zhǎng)速率（至少觀察3個(gè)月）。

2.外觀：檢查有無(wú)特殊面容，頭圍、體態(tài)、頸胸部、毛發(fā)、皮膚、手掌、脊柱、四肢比例、上下部量有無(wú)異常等，特殊面容、特殊體征伴有矮身材往往提示相關(guān)綜合征可能，如面部多痣、后發(fā)際低、頸蹼、盾形胸、乳距寬、肘外翻、第4和5掌骨短等提示Turner綜合征。

3.外生殖器及其他性征評(píng)估，評(píng)估有無(wú)隱睪、尿道下裂、小陰莖等異常，有無(wú)性發(fā)育提前或延遲。

4.全身各器官檢查：有無(wú)心臟雜音、肝脾腫大等。

根據(jù)體格檢查，按體型可將矮身材分為勻稱(chēng)性和非勻稱(chēng)性?xún)纱箢?lèi)。勻稱(chēng)性矮身材是指患兒身材矮小，但身體各部分比例正常，如GHD、特發(fā)性矮身材（idiopathic short stature，ISS）、小于胎齡兒生后持續(xù)生長(zhǎng)遲緩、性早熟、慢性軀體疾病及營(yíng)養(yǎng)不良等。非勻稱(chēng)性矮身材患兒身體各部分的比例不正常，如先天性甲狀腺功能減低癥、軟骨發(fā)育不全、成骨發(fā)育不全、黏多糖病等^［4］。

矮身材的一般實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查包括：血尿糞便常規(guī)、肝腎功能、血脂血糖、電解質(zhì)及礦物質(zhì)、骨齡測(cè)評(píng)等。可根據(jù)患兒情況選擇以下檢查項(xiàng)目：血?dú)夥治觥A性磷酸酶及維生素D測(cè)定、甲狀腺功能、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（IGFBP3）、生殖激素、促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)醇、骨密度等。矮身材女孩常規(guī)行染色體核型分析（G550顯帶），對(duì)于非勻稱(chēng)性矮身材或有體態(tài)異常者，可行脊柱、骨盆、四肢長(zhǎng)骨X線攝片^［5］。

1.骨齡檢測(cè)：身高主要由長(zhǎng)骨決定，軟骨內(nèi)成骨是長(zhǎng)骨形成的主要方式^［6, 7］。骨骼的發(fā)育貫穿于整個(gè)生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，骨齡是評(píng)估個(gè)體發(fā)育成熟度的良好指標(biāo)，也是評(píng)估矮身材的重要工具。目前國(guó)內(nèi)外使用最多的評(píng)估方法是G-P法和TW3法。正常情況下，骨齡與實(shí)際年齡的差別在-1~ 1歲，落后或超前過(guò)多即為異常。骨齡評(píng)估可用于矮身材、性早熟等內(nèi)分泌疾病的診斷及治療監(jiān)測(cè)。但骨骼發(fā)育本身受到多種因素影響，骨齡進(jìn)展呈現(xiàn)出非勻速、個(gè)體化的特點(diǎn)，單次骨齡只能反映該時(shí)點(diǎn)的發(fā)育狀況，無(wú)法完全代表整個(gè)生長(zhǎng)過(guò)程，因此動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)骨齡進(jìn)展更具有臨床意義^［8］。

2.生長(zhǎng)激素（GH）藥物激發(fā)試驗(yàn)：GH藥物激發(fā)試驗(yàn)用于評(píng)估下丘腦-垂體-GH-IGF-1軸功能。生理狀態(tài)下，GH呈脈沖式分泌，這種分泌與垂體、下丘腦、神經(jīng)遞質(zhì)以及大腦結(jié)構(gòu)和功能的完整性有關(guān)，有明顯的個(gè)體差異，并受睡眠、運(yùn)動(dòng)、攝食和應(yīng)激等因素的影響，因此單次測(cè)定血GH水平不能真實(shí)反映機(jī)體GH的分泌情況。臨床上應(yīng)用GH藥物激發(fā)試驗(yàn)作為診斷GHD的主要依據(jù)^［9］。目前多主張選擇作用方式不同的兩種藥物試驗(yàn)組合進(jìn)行：一種抑制生長(zhǎng)抑素釋放的藥物（如胰島素、精氨酸、吡啶斯的明）與一種興奮生長(zhǎng)激素釋放激素（GHRH）釋放的藥物（如可樂(lè)定、左旋多巴）。GH藥物激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果判斷：只要有一項(xiàng)試驗(yàn)GH峰值≥10 μg/L，即排除GHD；當(dāng)兩項(xiàng)試驗(yàn)GH峰值均<5 μg/L時(shí)判斷為GH完全缺乏；GH峰值在5~10 μg/L之間，判斷為GH部分缺乏。

GH藥物激發(fā)試驗(yàn)是診斷GHD的重要依據(jù)，但由于該試驗(yàn)并非生理狀態(tài)下的GH分泌，且不同藥物和性發(fā)育狀態(tài)均可影響結(jié)果，該試驗(yàn)在臨床應(yīng)用過(guò)程中仍有一定局限性，難以作為GHD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。單純根據(jù)GH藥物激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果診斷GHD，易造成誤診或漏診，需結(jié)合其他指標(biāo)綜合判斷，如IGF-1、IGFBP3、骨齡等。建議身高達(dá)到矮小標(biāo)準(zhǔn)且伴有生長(zhǎng)遲緩者，可考慮行GH藥物激發(fā)試驗(yàn)。

3.內(nèi)分泌軸其他相關(guān)檢查

（1）若考慮患兒為多種垂體激素缺乏時(shí)，需檢測(cè)其他垂體前葉激素水平，如促甲狀腺激素（TSH），甲狀腺素（TT₄、FT₄）；促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），皮質(zhì)醇；促性腺激素（黃體生成素、卵泡刺激素）及泌乳素（PRL），同時(shí)測(cè)性激素。必要時(shí)查垂體后葉分泌的抗利尿激素（ADH）。

（2）對(duì)女孩>13歲、男孩>14歲尚未開(kāi)始性發(fā)育的矮身材患者，需行性腺軸激素檢測(cè)，包括黃體生成素、卵泡刺激素、雌二醇、睪酮、泌乳素，必要時(shí)行促性腺激素釋放激素（GnRH）興奮試驗(yàn)，以判斷是否存在促性腺激素缺乏^［7］。

（3）IGF-1生成試驗(yàn)^［10］：主要用于懷疑存在GH不敏感（基礎(chǔ)GH水平升高或正常，IGF-1降低），如Laron綜合征。方法：每晚皮下注射生長(zhǎng)激素，劑量0.033 mg·kg^-1·d^-1，共4 d。于注射前和第5日晨分別空腹采血測(cè)定IGF-1濃度。正常人IGF-1在注射后較基線值增高20%以上，Laron綜合征患兒的IGF-1濃度仍為低水平。

（4）依據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)，可選擇性進(jìn)行其他激素水平檢測(cè)：患兒肥胖懷疑Cushing綜合征導(dǎo)致的矮小，應(yīng)檢測(cè)皮質(zhì)醇、ACTH，如原發(fā)性Cushing病、腎上腺皮質(zhì)腫瘤，應(yīng)用大劑量或長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素后表現(xiàn)為Cushing綜合征的患者血ACTH降低；而垂體瘤引起的繼發(fā)性Cushing病患者血ACTH則升高。懷疑甲狀腺功能異常導(dǎo)致的生長(zhǎng)遲緩，應(yīng)檢測(cè)甲狀腺功能，必要時(shí)進(jìn)行甲狀腺相關(guān)自身抗體檢測(cè)，如甲狀腺球蛋白抗體（TGAB）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAB）、促甲狀腺素受體抗體（TRAB），如自身免疫性甲狀腺炎可引起甲狀腺功能減退導(dǎo)致生長(zhǎng)遲緩。

（5）下丘腦、垂體影像學(xué)檢查：矮身材兒童應(yīng)進(jìn)行頭顱MRI檢查（重點(diǎn)是垂體和蝶鞍區(qū)），了解有無(wú)先天發(fā)育異常和占位性病變。原發(fā)性GHD?？梢?jiàn)垂體前葉發(fā)育不良、垂體柄阻斷、Rathke囊腫和空泡蝶鞍等。

（6）染色體核型分析：對(duì)矮身材女孩及疑有染色體異常的患兒均應(yīng)做染色體核型分析，以排除Turner綜合征等染色體異常所致生長(zhǎng)遲緩。

4.遺傳學(xué)檢測(cè)：隨著遺傳學(xué)新技術(shù)的廣泛臨床應(yīng)用，近年來(lái)對(duì)矮身材的遺傳病因研究取得了很大進(jìn)步，越來(lái)越多的矮身材患兒得到了明確的病因診斷。矮身材相關(guān)基因主要包括下丘腦-垂體發(fā)育相關(guān)基因（如早期轉(zhuǎn)錄因子HESX1、SOX2、SOX3、LHX3、LHX4、PTX1、PTX2 基因以及晚期轉(zhuǎn)錄因子PROP1、POU1F1基因等）、與GH-IGF1軸相關(guān)的基因（如GH1、GHSR、GHR、IGF1、IGF1R、IGF2、STAT5B、PAPPA2基因等）、調(diào)節(jié)生長(zhǎng)板的基因（如SHOX、NPPC、ACAN、FGFR3、IHH基因等），除上述基因異常外，染色體異常、基因組印記基因異常等也可導(dǎo)致矮身材，如Turner綜合征、Silver-Russell綜合征、Prader-Willi綜合征等^［11］。

積極探尋矮身材的遺傳病因，其意義在于：①有助于明確診斷，判斷預(yù)后。在確定患兒致病基因的同時(shí)，通過(guò)基因變異的具體信息可了解該基因變異容易影響哪些組織器官，從而提醒臨床醫(yī)生應(yīng)注意是否存在其他合并癥的可能^［12］。②有助于確定矮身材患者的治療方案，避免GH濫用。盡管大多矮身材的患者可采用GH治療以改善成人身高，但并非所有矮身材的患者均可或適合應(yīng)用GH治療。如生長(zhǎng)激素受體（GHR）缺陷者對(duì)GH治療反應(yīng)差；生長(zhǎng)板相關(guān)基因異常導(dǎo)致的矮小，應(yīng)用GH治療難以取得較好療效。Bloom綜合征等則禁用GH治療。③對(duì)可以應(yīng)用GH治療的患兒，明確基因變異有助于判斷GH的治療效應(yīng)。如GH1基因純合缺失患兒用GH治療易產(chǎn)生生長(zhǎng)激素抗體，導(dǎo)致療效不佳。④基因診斷還有利于對(duì)家系進(jìn)行遺傳咨詢(xún)。

目前認(rèn)為以下矮身材患者適合進(jìn)行致病基因檢測(cè)^［12］：①身高低于均值-3 SD；②多種垂體激素缺乏；③明確的GH不敏感；④合并小頭畸形和/或合并其他先天畸形或有畸形特征；⑤有骨骼發(fā)育不良證據(jù)；⑥伴有智力障礙；⑦小于胎齡兒生后持續(xù)生長(zhǎng)遲緩；⑧存在同胞或父母有相似特征者。

然而，導(dǎo)致矮身材的遺傳基因、信號(hào)途徑眾多，特定基因的變異種類(lèi)繁多，部分存在基因-劑量效應(yīng)、上下游的調(diào)控因素對(duì)基因功能也有影響。如何對(duì)矮小患者的遺傳學(xué)結(jié)果進(jìn)行精準(zhǔn)的分析與致病基因的確定，仍是目前基因檢測(cè)結(jié)果分析的難點(diǎn)。