中國(guó)整形美容協(xié)會(huì)微創(chuàng)與皮膚整形美容分會(huì)

【摘要】 透明質(zhì)酸（Haluronic acid, HA）注射填充作為微創(chuàng)醫(yī)療美容的重要組成部分，臨床上開展日益增多。雖然與透明質(zhì)酸填充劑相關(guān)的血管意外已受到大多數(shù)醫(yī)師的重視，但關(guān)于其注射后的遲發(fā)不良反應(yīng)，以及在對(duì)其診斷、鑒別診斷、預(yù)防與處理方面的專家共識(shí)，還有待完善。在這樣的背景下，中國(guó)整形美容協(xié)會(huì)微創(chuàng)與皮膚整形美容分會(huì)組織了多位本學(xué)科專家，對(duì)相關(guān)問題進(jìn)行了研討。經(jīng)過討論，對(duì)透明質(zhì)酸填充劑注射后的遲發(fā)不良反應(yīng)進(jìn)行了初步定義和闡述，回顧了關(guān)于其成因的兩大假說（免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)假說與生物膜假說），提出了初步的診斷和鑒別診斷標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)其預(yù)防與處理原則給出了建議，為透明質(zhì)酸填充劑的規(guī)范化臨床操作提供了參考意見。

隨著微創(chuàng)醫(yī)療美容的開展日益增多，與其相關(guān)的研究也越來越受到重視。透明質(zhì)酸（Haluronic acid, HA）填充劑因其安全可吸收、操作便利，且效果立即顯現(xiàn)，成為目前微創(chuàng)注射美容項(xiàng)目中最常使用的填充劑。但隨著我國(guó)使用人數(shù)的劇增和劣質(zhì)產(chǎn)品及非法產(chǎn)品的泛濫，以及部分醫(yī)師對(duì)規(guī)范操作的重視不夠，甚至一些非醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行的不法操作，導(dǎo)致透明質(zhì)酸填充劑的術(shù)后并發(fā)癥屢見不鮮。雖然與之相關(guān)的血管意外已受到大多數(shù)醫(yī)師的重視，并形成了較完善的專家共識(shí)，但關(guān)于透明質(zhì)酸填充劑注射后遲發(fā)不良反應(yīng)的診斷、鑒別診斷、預(yù)防與處理方面的專家共識(shí)，還有待完善。

1 概述

 透明質(zhì)酸填充劑注射后遲發(fā)不良反應(yīng)可表現(xiàn)為：注射后超過1個(gè)月，填充部位出現(xiàn)單一或多發(fā)的紅腫、皮下結(jié)節(jié)、硬塊，局部有張力增加，且伴炎癥反應(yīng)?；颊呖捎忻浲锤?，可為一過性，也可見反復(fù)發(fā)作或有規(guī)律地間隔發(fā)作；常見的部位為柔軟或表淺部位，如嘴唇、“木偶紋”處以及眶周、鼻唇溝、額部等皮下表淺部位，也可見于張力較大的部位，如下頦、鼻背等。出現(xiàn)的時(shí)間多為透明質(zhì)酸填充劑注射后的1～12個(gè)月，也有更長(zhǎng)時(shí)間的報(bào)道。目前文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率為0.1%～0.5%，多集中在0.5%左右。此外，其還有一些特點(diǎn)值得關(guān)注，例如：出現(xiàn)前可有“觸發(fā)事件”，如感冒發(fā)燒、氣候變遷、熬夜勞累、月經(jīng)期、口腔科治療后以及吃了某種特定食物等；發(fā)病率似有季節(jié)性差異，秋冬季發(fā)生率略高；雖然不同品牌的產(chǎn)品均可觀察到，但有時(shí)集中出現(xiàn)在某醫(yī)院的某個(gè)時(shí)間段，或某產(chǎn)品的某批次。

2 病因?qū)W分析

 有學(xué)者認(rèn)為，其與透明質(zhì)酸填充劑產(chǎn)品中的抗原成分有關(guān)，如產(chǎn)品中可能殘留的蛋白質(zhì)、DNA和內(nèi)毒素（與采用微生物發(fā)酵法生產(chǎn)有關(guān)），可能與產(chǎn)品逐步代謝而產(chǎn)生的透明質(zhì)酸短鏈有關(guān)。有報(bào)道指出，遲發(fā)不良反應(yīng)與患者的自身體質(zhì)有關(guān)，且多見于有過敏性傾向的患者。也有學(xué)者認(rèn)為，與注射醫(yī)師的消毒、無菌操作及注射方式有關(guān)，如注射過淺、團(tuán)塊堆積等。目前，多種品牌產(chǎn)品均可見報(bào)道，但普遍認(rèn)為，采用微生物發(fā)酵法生產(chǎn)的產(chǎn)品，其發(fā)生率小于動(dòng)物源性提取法生產(chǎn)產(chǎn)品的發(fā)生率。有學(xué)者認(rèn)為，發(fā)生率與產(chǎn)品在體內(nèi)維持的時(shí)間可能存在正相關(guān)關(guān)系。

 從病理生理學(xué)的角度分析，目前對(duì)于填充劑的遲發(fā)不良反應(yīng)存在兩種不同的假說，并均得到了部分驗(yàn)證。

2.1 免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng) 該假說認(rèn)為，填充劑產(chǎn)品中含有的外源性抗原，可在“觸發(fā)事件”的影響下，反復(fù)刺激免疫系統(tǒng)，引起炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，并分化出巨噬細(xì)胞，最終可形成填充物周圍的異物巨細(xì)胞聚集和纖維囊包裹（即肉芽腫）。

2.2 生物膜理論 該假說認(rèn)為，注射后，透明質(zhì)酸填充劑（尤其是長(zhǎng)效型產(chǎn)品和團(tuán)塊狀堆積注射時(shí)）可被覆由細(xì)菌形成的生物膜，呈慢性感染狀態(tài)，生物膜的群落效應(yīng)使其可分泌單一細(xì)菌不能分泌的物質(zhì)，可有效抵抗機(jī)體免疫和抗生素，在機(jī)體免疫力低時(shí)出現(xiàn)急性炎癥發(fā)作。

3 診斷與鑒別診斷

3.1 診斷 目前對(duì)于透明質(zhì)酸填充劑注射后的遲發(fā)不良反應(yīng)，還缺乏相關(guān)的權(quán)威診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，暫時(shí)總結(jié)如下：⑴透明質(zhì)酸填充劑注射后1～12個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間，在填充部位出現(xiàn)的單一或多發(fā)的紅腫、皮下結(jié)節(jié)、硬塊，局部有張力增加，且伴炎癥反應(yīng)。⑵病理檢查可見炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，

甚至可見異物肉芽腫結(jié)構(gòu)。⑶部分患者可出現(xiàn)血漿C反應(yīng)蛋白、IgE水平增高。⑷CT、MRI等影像學(xué)檢查可見局部有異常包塊并排除骨質(zhì)增生因素。⑸部分患者為過敏體質(zhì)，或在遲發(fā)不良反應(yīng)前有“觸發(fā)事件”。

3.2 鑒別診斷 鑒別診斷的標(biāo)準(zhǔn)同樣也缺乏權(quán)威指南，目前根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道總結(jié)，需與如下情況相鑒別：⑴透明質(zhì)酸材料的吸水腫脹：注射后2～3 d內(nèi)發(fā)生，通常1周內(nèi)自然消退。⑵填充劑移位堆積：填充劑可通過疏松的組織間隙移位，移位方向存在壓力差或重力作用，與注射層次和劑量有關(guān)。⑶感染性炎癥：局部紅腫熱痛，可伴有波動(dòng)感，穿刺抽吸可見膿液。⑷過敏反應(yīng)：常于注射后24～72h內(nèi)出現(xiàn)，可出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)和皮疹，使用抗過敏藥物及口服激素類藥物有效。⑸普通結(jié)節(jié)：常于過淺注射后的幾周內(nèi)出現(xiàn)，體積變化小，質(zhì)硬不紅，病灶內(nèi)注射激素類藥物無效，常需手術(shù)切除。⑹骨質(zhì)異常增生：CT檢查可見異常增生的骨組織。

4 預(yù)防

根據(jù)病因?qū)W和文獻(xiàn)報(bào)道，建議采取的預(yù)防措施包括：⑴詳細(xì)詢問病史，避免在求美者月經(jīng)期、感冒期、過敏癥狀發(fā)作期、服用免疫抑制劑期、面部感染期進(jìn)行注射。⑵術(shù)前應(yīng)全面部卸妝、潔面，使用碘伏/洗必泰等消毒劑（有報(bào)道從乙醇和雙氧水改為洗必泰消毒后，遲發(fā)不良反應(yīng)發(fā)生率降低）行全面部消毒，應(yīng)使用無菌（無粉）手套，嚴(yán)格無菌操作，減少反復(fù)穿刺，避免不同產(chǎn)品混合使用。⑶單點(diǎn)注射劑量不可過大，避免過淺注射和注射后團(tuán)塊堆積狀。⑷術(shù)后24h內(nèi)避免化妝及接觸污染物。

5 處理

由于目前尚缺乏相關(guān)的權(quán)威處理指南，因此通過總結(jié)國(guó)內(nèi)外的專家共識(shí)和文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)透明質(zhì)酸填充劑注射后遲發(fā)不良反應(yīng)的處理建議，見圖1。

在處理這類不良反應(yīng)時(shí)需要注意以下事項(xiàng)：

⑴第1次出現(xiàn)遲發(fā)不良反應(yīng)時(shí)，可采用口服糖皮質(zhì)激素等保守治療，部分患者此后不再出現(xiàn)。第1次出現(xiàn)時(shí)的建議治療方案為：口服強(qiáng)的松片劑3 d，5、6片/d（5 mg/片），如患者伴隨發(fā)熱、血漿白細(xì)胞升高、C反應(yīng)蛋白升高可同時(shí)口服抗生素治療，如喹諾酮類、頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類。當(dāng)?shù)?span lang='EN-US'>2次或多次出現(xiàn)時(shí)，則應(yīng)在控制癥狀后，積極溶解或吸除填充劑，避免發(fā)展成肉芽腫后，只能通過手術(shù)去除而影響美觀。

⑵使用透明質(zhì)酸溶解酶時(shí)為了充分溶解，可根據(jù)需要反復(fù)溶解或增加劑量，如用200～300U透明質(zhì)酸酶溶解1ml透明質(zhì)酸填充劑，且使用前應(yīng)做皮試。

⑶伴隨炎癥感染時(shí)，應(yīng)積極治療，但應(yīng)避免在感染病灶內(nèi)注射透明質(zhì)酸酶或糖皮質(zhì)激素類藥物，以免引起感染擴(kuò)散或加重。

⑷曾經(jīng)出現(xiàn)過遲發(fā)不良反應(yīng)并不是今后再次注射填充的絕對(duì)禁忌證，但建議再次注射的時(shí)間應(yīng)在痊愈后6個(gè)月以上。