促進(jìn)活化HSC的衰老對(duì)抗肝纖維化的作用受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，許多研究表明了P53對(duì)調(diào)控肝纖維化作用的重要性。

有研究發(fā)現(xiàn)，敲除衰老基因P53的實(shí)驗(yàn)性肝纖維化小鼠，HSC會(huì)持續(xù)增殖，衰老標(biāo)志物SA-β-Gal的表達(dá)減少，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）和α平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA)的表達(dá)增加，進(jìn)一步誘導(dǎo)肝纖維化，這說(shuō)明HSC可通過(guò)P53途徑促進(jìn)其衰老而抑制肝纖維化。

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）不僅與細(xì)胞凋亡有關(guān)，還與細(xì)胞衰老有關(guān)，PPARγ可誘導(dǎo)P53的表達(dá)，激活衰老機(jī)制從而減少細(xì)胞纖維蛋白原的表達(dá)。

胰島素樣生長(zhǎng)因子I（IGF-I）能夠誘導(dǎo)HSC的衰老，IGF-I可增加衰老標(biāo)志物如P21、P53的表達(dá)，使ECM的沉積減少，起到抗肝纖維化的作用。

當(dāng)外界各種刺激作用于肝臟引起肝損傷時(shí)，產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子，如IL-2、IL-6、IL-22等，活化的HSC表達(dá)IL-R2及IL-22R1，IL-22與IL-R2及IL-22R1受體結(jié)合參與肝損傷的修復(fù)。發(fā)現(xiàn)IL-22通過(guò)P53途徑可誘導(dǎo)HSC的衰老，活化HSC的衰老最終可逆轉(zhuǎn)小鼠的肝纖維化。

活化的HSC超表達(dá)的IL-22與IL-R2及IL-22R1受體結(jié)合，激活信號(hào)傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子3（STAT3），而STAT3可活化細(xì)胞因子信號(hào)抑制物（SOCS)3，已有研究表明SOCS1中的KIR域通過(guò)與P53、ATM結(jié)合形成三元復(fù)合體活化P53，而活化的SOCS3中也具有KIR域，SOCS3形成三元復(fù)合體活化P53最終引起細(xì)胞衰老。

這些表明衰老的HSC能通過(guò)P53信號(hào)通路抑制肝纖維化發(fā)展，有望實(shí)現(xiàn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)

肝細(xì)胞的炎癥壞死是肝纖維化的啟動(dòng)和促進(jìn)因素，肝細(xì)胞的衰老主要由依賴端粒的p53-p21-pRb信號(hào)通路和不依賴端粒功能障礙的p16-pRb信號(hào)通路介導(dǎo)。

人肝臟的端粒長(zhǎng)度會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)逐漸縮短，研究發(fā)現(xiàn)，在正常的肝臟中，肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞隨年齡增長(zhǎng)其端粒長(zhǎng)度不會(huì)發(fā)生改變，而HSC的端粒長(zhǎng)度會(huì)隨著年齡增加而變短。在慢性肝炎和肝硬化組織中，研究表明，端?？s短和衰老僅限于肝細(xì)胞，肝硬化區(qū)域內(nèi)其他細(xì)胞，如肝淋巴細(xì)胞和HSC未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象，同時(shí)端?？s短的肝細(xì)胞與SA-β-Gal染色陽(yáng)性細(xì)胞一一對(duì)應(yīng)。而衰老的肝細(xì)胞可誘導(dǎo)HSC的活化，進(jìn)一步加劇肝纖維化。

肝細(xì)胞衰老后分泌多種炎癥因子，如IL-6，其可通過(guò)“衰老傳染”引起其他細(xì)胞的衰老，使肝臟內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，進(jìn)而通過(guò)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，促進(jìn)其他肝細(xì)胞啟動(dòng)衰老，這表明有更多的衰老肝細(xì)胞參與肝纖維化的發(fā)展過(guò)程。

肝細(xì)胞的衰老標(biāo)志物P21與肝纖維化和不良的臨床預(yù)后有關(guān)，通過(guò)檢測(cè)肝細(xì)胞P21的表達(dá)水平可評(píng)估臨床肝病患者的預(yù)后情況，還可成為一個(gè)潛在的肝病治療靶點(diǎn)。

通過(guò)抑制P16或P53蛋白的表達(dá)，衰老的肝細(xì)胞可發(fā)生逆轉(zhuǎn)，再次進(jìn)入細(xì)胞增殖期，衰老肝細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)可減少對(duì)HSC的活化作用從而限制肝纖維化，這表明P16或P53的抑制劑可作為臨床上抗肝纖維化的重要方法。

膽管上皮細(xì)胞是膽汁淤積性肝纖維化的始動(dòng)因素和中心環(huán)節(jié)。一方面，膽管上皮細(xì)胞可誘導(dǎo)HSC的活化和ECM的生成；另一方面，在炎癥刺激因子作用下，肝臟的各類細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，包括TGFβ、TNFα、血小板源生長(zhǎng)因子等，這些因子使膽管上皮細(xì)胞發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），EMT也可活化HSC，加劇肝纖維化的進(jìn)展。

在肝硬化的樣本中，膽管上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞表達(dá)SA-β-GAL，而在肝纖維化區(qū)域中SA-β-GAL的表達(dá)很少，p16INK4a和p21cip1在移植肝的肝細(xì)胞、膽管中表達(dá)也升高，這說(shuō)明在膽汁淤積型肝硬化中膽管上皮細(xì)胞存在衰老現(xiàn)象。

在膽汁淤積性肝纖維化的肝樣本中，IL-6可使膽管上皮細(xì)胞中SA-β-GAL表達(dá)減少，而間質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物如α-SMA表達(dá)增加，IL-6通過(guò)JAK-STAT3-SNAIL信號(hào)通路誘導(dǎo)EMT發(fā)生，表明IL-6可抑制膽管上皮細(xì)胞的衰老而促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展。

細(xì)胞衰老可限制EMT的發(fā)生，而轉(zhuǎn)錄因子Twist1和Twist2能促進(jìn)EMT的產(chǎn)生，使上皮細(xì)胞獲得間質(zhì)細(xì)胞表型，侵襲與遷移能力增強(qiáng)，抑制轉(zhuǎn)錄因子Twist1和Twist2的表達(dá)可抑制EMT的發(fā)生，從而限制膽汁淤積型肝纖維化的進(jìn)展。

因此，通過(guò)促進(jìn)膽管上皮細(xì)胞的衰老抑制EMT，減少ECM的沉積，從而抑制肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展。

肝臟在各種慢性炎癥刺激的作用下，肝內(nèi)各種免疫細(xì)胞如Kupffer細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、自然殺傷T淋巴細(xì)胞等向肝臟募集浸潤(rùn)，參與衰老細(xì)胞的清除。

衰老的HSC表面配體分子ULBP2的表達(dá)增加，自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）向衰老的HSC聚集，同時(shí)NK細(xì)胞表面NKG2DU 受體的配基NKG2D受體表達(dá)上調(diào)，ULBP2與NKG2D結(jié)合，刺激NK細(xì)胞的免疫清除功能，加快衰老HSC的清除，HSC的清除可減少其通過(guò)自分泌、旁分泌的方式對(duì)自身細(xì)胞的激活，最終能夠逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)展。

HCV感染者的NK細(xì)胞可與活化的HSC相結(jié)合，同時(shí)HSC表面組織相容性抗原Ⅰ類分子的表達(dá)減少，使NK細(xì)胞的抑制功能信號(hào)減少，從而誘導(dǎo)HSC的衰老，進(jìn)一步限制肝纖維化的發(fā)展。

此外，T淋巴細(xì)胞對(duì)HCV的清除起著重要作用，調(diào)節(jié)CD4+T淋巴細(xì)胞的衰老為抗HCV型肝硬化提供了新見解。