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為提高腫瘤的治療效果，臨床上多采用兩種或兩種以上藥物聯(lián)合的化療方案，然而聯(lián)合用藥在提高療效的同時(shí)可能會因?yàn)樗幬镏g的相互作用或者抗癌藥物作用的周期特異性對化療的療效和毒性產(chǎn)生影響，并且臨床實(shí)踐中亦存在忽略用藥順序的現(xiàn)象，因此正確的給藥順序是促進(jìn)腫瘤合理用藥的重要組成部分。聯(lián)合化療用藥應(yīng)遵循什么原則？不同的化療藥物聯(lián)用時(shí)應(yīng)采用哪種順序？其原理是什么？今天我們一起來了解一下。 一、化療方案的給藥順序應(yīng)遵循三個(gè)原則 1.相互作用原則。化療藥物之間發(fā)生相互作用時(shí)，應(yīng)注意給藥的先后順序，如紫杉醇和順鉑，順鉑會延緩紫杉醇的排泄，加重不良反應(yīng)的發(fā)生，聯(lián)用時(shí)須先給予紫杉醇。 2.細(xì)胞動力學(xué)原則。生長較慢的實(shí)體瘤處于增殖期的細(xì)胞較少，G0期細(xì)胞較多，先用周期非特異性藥物殺滅一部分腫瘤細(xì)胞，使其進(jìn)入增殖期再用周期特異性藥物；而生長較快的腫瘤應(yīng)先用周期特異性藥物大量殺滅處于增殖期的細(xì)胞，減少腫瘤負(fù)荷，然后用周期非特異性藥物殺滅殘存的腫瘤細(xì)胞。 3.刺激性原則。使用非順序依賴性化療藥物應(yīng)根據(jù)藥物的局部刺激性大小，刺激性大者先用，因?yàn)榛熼_始時(shí)靜脈的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性好，藥液滲出機(jī)會小，對周圍組織的不良刺激也小。 二、聯(lián)合破壞DNA的鉑類藥物 順鉑聯(lián)合紫杉醇的化療方案在肺癌、卵巢癌、宮頸癌等多種腫瘤中有廣泛的應(yīng)用，研究表明紫杉醇通過細(xì)胞色素P450 (CYP)酶系代謝，順鉑對CYP mRNA表達(dá)有調(diào)節(jié)作用，可使紫杉醇清除率降低 25%~ 33%，產(chǎn)生更為嚴(yán)重的骨髓抑制并且沒有顯示出更好的抗癌活性，兩者聯(lián)用宜先給予紫杉醇。 研究表明，吉西他濱可抑制順鉑引起的DNA損傷的修復(fù)、增加雙鏈的斷裂和順鉑-DNA復(fù)合物的形成，并且先給予吉西他濱時(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生率也較低，聯(lián)用時(shí)宜先給藥。 在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，80例患者隨機(jī)分組，39例患者接受伊立替康-順鉑(I-P)方案，41例患者接受相反順序方案。兩組患者化療用藥均為第1、8天靜脈滴注伊立替康 80 mg/m2 ，第1天靜脈滴注順鉑 60 mg/m2，21天為1個(gè)周期。 結(jié)果表明P-I給藥順序及女性患者有較高的有效率。這是因?yàn)橄冉o予順鉑， 伊立替康的活性代謝產(chǎn)物SN-38清除率增加，嚴(yán)重的惡心、嘔吐、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，化療有效率高。故兩者聯(lián)用時(shí)可先給予順鉑。 臨床試驗(yàn)雖證明多西他賽和卡鉑之間沒有藥動學(xué)相互作用，但臨床上普遍認(rèn)為卡鉑序貫多西他賽較之相反順序的化療 方案可能有更低的毒性和潛在的更高的反應(yīng)率。 三、聯(lián)合作用于DNA及RNA的蒽醌類藥物 聯(lián)用多柔比星時(shí)，若先給予紫杉醇，多柔比星的藥-時(shí)曲線下面積增加，清除率降低，中性粒細(xì)胞減少，口腔炎的發(fā)生率更高，甚至可能增加心臟的不良反應(yīng)，聯(lián)合化療時(shí)宜先給予多柔比星。 研究發(fā)現(xiàn)多柔比星與多西他賽聯(lián)用時(shí)，先給予多柔比星能顯著降低乳腺癌患者發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少發(fā)生的幾率。 多柔比星能降低長春新堿的抗癌活性，其機(jī)制為多柔比星能夠激活P53基因，使細(xì)胞周期阻滯在G2 期，而長春新堿作用在有絲分裂M期，并且細(xì)胞周期的阻滯導(dǎo)致長春新堿拮抗Bcl-2抗凋亡作用降低。因此在環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松(CHOP)化療方案中兩者不應(yīng)在同一天給藥。 四、順序非依賴性化療方案 順序非依賴性化療方案在臨床中也較常見，如：卡鉑與紫杉醇（用于存在合并癥或不能耐受順鉑的患者的化療）兩者聯(lián)用時(shí)改變給藥順序并不影響化療的療效和毒性。多西他賽與表柔比星以及吉西他濱、伊立替康與奧沙利鉑等的聯(lián)合用藥亦末發(fā)現(xiàn)順序依賴性。 結(jié)語： 目前對于化療聯(lián)合用藥順序的研究還不盡成熟，我們期待開展更多的關(guān)于用藥順序的臨床試驗(yàn)，促進(jìn)腫瘤合理用藥。隨著抗腫瘤新藥的不斷問世，化療方案也日漸增多和復(fù)雜。臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格按照該方案的試驗(yàn)研究中的順序進(jìn)行，以免發(fā)生嚴(yán)重的非預(yù)期不良反應(yīng)。 參考文獻(xiàn): 1. 胡夕春,蔡陽,楊新苗,等.腫瘤化療用藥方法的研究進(jìn)展 [J].世界臨床藥物,2005,26(11):646. 2. 辛明珠,劉莉,鐘就娣.細(xì)胞毒性藥物在配制和使用過程 中存在的問題及相應(yīng)對策[J].護(hù)士進(jìn)修雜志,2007,22 (24):2275. 3. Zanellat I ,Boidi CD ,Lingua G,et al.In vitro anti-meso-thelioma activity of cisplatin-gemcitabine combinations:evidence for sequence-dependent effects[J].CancerChemotherPharmacol,2011,67(2):265. 4. Browman GP,Levine MN,Goodyear MD,et al. Metho- trexate/fluorouracil scheduling influences normal tissue toxicity but not antitumor effects in patients with squamous cell head and neck cancer:results from a randomized trial[J]. J Clin Oncol,1988,6(6):963. 5. Falcone A ,Paolo AD,Masi G,et al.Sequence effect of irinotecan and fuorouracil treatment on pharmacokinetics and toxicity in chemotherapy naive metastatic colorectal cancer patients[J]. J Clin Oncol,2001,19(15):3456. 聲明：本文系金琉璃原創(chuàng)文章，任何媒體、網(wǎng)站如需轉(zhuǎn)載或引用，請先與金琉璃取得聯(lián)系，授權(quán)轉(zhuǎn)載時(shí)請務(wù)必在醒目位置標(biāo)明來源。 |
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