首個(gè)TMB前瞻性研究

頭號(hào)明星交椅的位置上牢牢坐穩(wěn)，以PD-1/L1抗體為代表的免疫療法已經(jīng)讓“人類從未離治愈癌癥如此之近”。

目前，全球已有2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體獲批上市：Nivolumab(Opdivo，百時(shí)美)、Pembrolizumab(Keytruda，默沙東)、Atezolizumab(Tecentriq，羅氏)，Avelumab(Bavencio，輝瑞和德國默克)，Durvalumab(Imfinzi，阿斯利康)。

國內(nèi)也有2款PD-1抑制劑向中國食品藥品監(jiān)督管理總局提交了上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)會(huì)在2018年在大陸地區(qū)上市：百時(shí)美的Opdivo以及信達(dá)生物的PD-1抗體信迪單抗(IBI308)。

Opdivo獲批的適應(yīng)癥(圖片來源 Opdivo)

此外，值得注意的是，這類藥物獲批的適應(yīng)癥更是腫瘤醫(yī)療史上絕無僅有的奇跡。已獲批的適應(yīng)癥包括：惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌、肝癌以及胃癌等多種惡性癌癥。其中作為美國默沙東公司(Merck)研發(fā)的新一代重量級(jí)抗PD-1腫瘤免疫治療藥物，Keytruda(pembrolizumab)更是成為了美國FDA首個(gè)批準(zhǔn)的基于特定基因背景的biomarker而非依照腫瘤來源的抗癌藥物，用于治療帶有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)變異的所有實(shí)體瘤患者，堪稱世上第一個(gè)“廣譜抗癌藥”。

由于戴上了數(shù)不清的“突破”光環(huán)，因此很多“走投無路”的晚期癌癥患者視PD-1免疫療法為“救命稻草”。但事實(shí)上，這種免疫療法并不是適合每一個(gè)人，臨床試驗(yàn)表明，只有約20-40％的患者能夠從中獲益。

換句話說，如果癌癥患者“盲試”PD-1免疫療法，那么可能會(huì)浪費(fèi)金錢與時(shí)間。因此，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)免疫治療，選擇優(yōu)勢獲益人群就顯得至關(guān)重要。

目前，從關(guān)鍵臨床研究提供的數(shù)據(jù)來看，PD-L1的表達(dá)是否可以指導(dǎo)臨床用藥，選擇獲益人群，結(jié)論還不一致。

隨著研究的進(jìn)一步深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了更多的潛在的生物標(biāo)志物。包括腫瘤突變負(fù)荷(TMB)、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)和錯(cuò)配基因修復(fù)缺失(MMR)。其中，腫瘤突變負(fù)荷(TMB)作為一項(xiàng)新興的診斷方式，已經(jīng)成功的引起了研究人員的注意！

先前，百時(shí)美公布的一項(xiàng)代號(hào)為CheckMate-032的試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明：

對(duì)于腫瘤突變負(fù)荷(TMB)高的患者來說：單藥使用PD-1抗體Opdivo (Nivolumab)的有效率21%，中位總生存期為5.4個(gè)月；聯(lián)合CTLA-4抗體Yervoy (Ipilimumab)的有效率為46%，中位總生存期高達(dá)22個(gè)月。

對(duì)于腫瘤突變負(fù)荷(TMB)低的患者來說：單藥使用PD-1抗體Opdivo (Nivolumab)的有效率5%，中位總生存期為3.1個(gè)月；聯(lián)合CTLA-4抗體Yervoy (Ipilimumab)的有效率為16%，中位總生存期僅有3.4個(gè)月。

近日，百時(shí)美公布了首個(gè)、也是目前唯一一個(gè)評(píng)估并證實(shí)無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何， I-O/I-O一線聯(lián)合治療能夠?yàn)槟[瘤突變負(fù)荷(TMB)高表達(dá)的患者帶來PFS顯著獲益的III期臨床研究數(shù)據(jù)。研究采用Foundation Medicine公司的分析驗(yàn)證方法FoundationOne CDx對(duì)TMB進(jìn)行檢測。

令人驚喜的是，這項(xiàng)名代號(hào)為“CheckMate-227”的III期臨床結(jié)果顯示：首次證實(shí)了在預(yù)先定義的腫瘤突變負(fù)荷(TMB)高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌患者中，Opdivo (Nivolumab)和Yervoy(Ipilimumab)聯(lián)合治療在PFS上表現(xiàn)出了顯著優(yōu)越性。

表明腫瘤突變負(fù)荷(TMB)能夠作為一種重要且獨(dú)立的預(yù)測性生物標(biāo)志物，以鑒別出那些可能在Opdivo聯(lián)合Yervoy一線治療中獲益的NSCLC患者。

Giovanni Caforio博士(圖片來源 BMS)

對(duì)此，百時(shí)美公司的董事長兼首席執(zhí)行官Giovanni Caforio博士表示，CheckMate-227的數(shù)據(jù)是癌癥研究中的重要突破，對(duì)于確定哪些患者能夠從該聯(lián)合療法中獲益，邁出了極為重要的一步。

而在此之前，JohnsHopkins Kimmel癌癥中心的研究人員也曾在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上公開發(fā)文：表示“突變負(fù)荷”或腫瘤DNA中存在的突變數(shù)目是預(yù)測檢查點(diǎn)抑制劑的這類免疫療法針對(duì)不同癌癥產(chǎn)生反應(yīng)的良好標(biāo)志物，可以用來指導(dǎo)這類免疫療法的臨床試驗(yàn)。

腫瘤突變負(fù)荷越高，癌癥免疫治療藥物的成功率就越高(圖片來源 NEJM)

過程中，研究人員共同梳理了使用檢查點(diǎn)抑制劑治療多種不同類型癌癥的臨床試驗(yàn)結(jié)果的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，并將這些發(fā)現(xiàn)與來自不同腫瘤類型的數(shù)千個(gè)腫瘤樣本的突變負(fù)荷數(shù)據(jù)結(jié)合起來。通過分析27 個(gè)不同癌癥類型，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種明顯的聯(lián)系：一種癌癥類型的突變負(fù)荷越高，對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑有反應(yīng)的可能性就越大。而且值得注意的是，超過50%的癌癥對(duì)于檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)程度，均可由該癌癥的突變負(fù)荷解釋。

也就是說，腫瘤突變負(fù)荷越高，免疫治療的有效性也就越好！這種說法乍一聽似乎不太合理。但腫瘤的基因突變越多，產(chǎn)生的異常蛋白質(zhì)就可能也越多，因此就有更大的可能性激活免疫系統(tǒng)。因此，直接測定腫瘤組織中的突變數(shù)量，也就是所謂的腫瘤突變負(fù)荷，是可以預(yù)測PD-1抑制劑等免疫治療的療效的。

參考出處：

https://news./press-release/bms/pivotal-phase-3-checkmate-227-study-demonstrates-superior-progression-free-surviva

https://www./news/media/releases

https:///news/2017-12-tumor-mutations-equals-higher-success.html