2018年6月15日，我國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）正式批準免疫療法PD-1藥物Opdivo上市。O藥已于8月28日正式登陸中國，并在全國50多個城市開售。

同年7月25日，CFDA再次批準PD-1藥物Keytruda上市。9月19日，K藥的定價出爐，正式登陸中國。

這些都意味著，國內(nèi)患者在家門口就能用上全球最先進的抗癌藥物，無需代購。更讓腫瘤患者欣喜的是，Opdivo和Keytruda的售價只有中國香港的三分之二，美國的一半。

也有患者表示購買PD-1藥仍是一筆很大的開支，但最最讓人心塞的是，有些患者花了這么多錢，卻沒有得到較好的治療效果。

臨床研究表明，只有約20%的患者能從PD-1藥物中獲益，換一句話說，那些不能獲益的患者錢白花了。

PD-L1是腫瘤表面用來與T細胞表面PD-1相結(jié)合的蛋白，一旦結(jié)合就會抑制T細胞的活性。而PD-1/PD-L1抑制劑就是由此開發(fā)出來，PD-L1表達的越多，PD-1抑制劑的效果自然也就越好。

在一項胃癌患者PD-1治療研究中，PD-1藥物治療PD-L1陽性的患者，客觀緩解率達到了50.0%，而PD-L1陰性的患者的客觀緩解率則是慘淡的0.0%。

因此，PD-L1陽性的患者對PD-1藥物的響應(yīng)率較高。

在一項名為Keynote052研究中，尿路上皮癌患者接受Keytruda治療。PD-L1在1%-10%的表達范圍內(nèi)，隨著PD-L1表達的增高，藥物的療效也相應(yīng)的越來越好，PD-L1表達高于10%患者的ORR要顯著高于PD-L1表達低于1%患者的ORR（39% VS 11%）。

TMB是一種定量的生物標志物，它表示了人體內(nèi)每百萬個堿基中發(fā)生錯誤的數(shù)量。具有高TMB的腫瘤細胞具有較高的新抗原水平，這被認為可以幫助免疫系統(tǒng)識別腫瘤并刺激抗腫瘤T細胞的增殖和抗腫瘤反應(yīng)。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》曾發(fā)表過一個有趣的數(shù)據(jù)，作者將TMB及PD-1治療有效率的臨床結(jié)果，匯成一張圖，結(jié)果顯示：各大常見腫瘤接受PD-1治療的有效率和TMB大小幾乎是線性關(guān)系。

TMB越大，PD-1藥有效率就越高。

而《Journal of Clinical Oncology》雜志發(fā)表了一項重要的研究結(jié)果，對240名在美國紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心接受PD-1藥物治療的晚期肺癌患者數(shù)據(jù)進行匯總和分析。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤突變負荷TMB越高，患者的有效率越高、生存期越長—TMB數(shù)值高于中位數(shù)的患者，治療有效率為38.6%；TMB數(shù)值低于中位數(shù)的患者，治療有效率為25.1%。

那TMB是多少時才能算高呢？

傳統(tǒng)的檢測技術(shù)是采取患者的腫瘤組織（tTMB）來分析患者的TMB，但癌癥患者的腫瘤組織往往難以獲得，因此研究人員找到兩種方式代替?zhèn)鹘y(tǒng)的TMB檢測技術(shù)：血液TMB（bTMB）和MUC16突變。

血液TMB，顧名思義，就是在血液中檢測TMB水平。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，無論是無疾病進展期（PFS）還是總生存期（OS），bTMB≥16的患者使用PD-1藥物更加有效！

MUC16是一種能夠編碼腫瘤抗原的基因，若是其發(fā)生突變，可能會編碼出新的腫瘤抗原，被免疫細胞識別，從而影響臨床結(jié)果。此外，MUC16突變都與患者TMB水平正相關(guān)。因此，MUC16突變也可作為評估TMB水平的一項指標。

2017年5月23日，美國FDA破天荒宣布：加速批準K藥用于確定有高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復(fù)基因缺陷（dMMR）的成人和兒童晚期或轉(zhuǎn)移性實體腫瘤患者。

這是FDA首次批準不以腫瘤部位為參考，僅依靠生物標志物來進行的治療方案。MSI-H一戰(zhàn)成名。

微衛(wèi)星是我們?nèi)梭w基因中的一小段DNA片段。DNA中的堿基對可能由于走丟了或者沒站對位置導(dǎo)致這條隊伍出現(xiàn)了問題，也就形成了微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。而這種沒排好隊的DNA片段常常出現(xiàn)在腫瘤組織中，我們將其稱之為MSI-H。

在一次胃癌的研究中，7例MSI-H患者經(jīng)PD-1治療后，客觀緩解率達到了85.7%，有6例都達到了客觀緩解，甚至有2位MSI-H患者腫瘤出現(xiàn)了100%的消退。

臨床研究顯示，在53個晚期結(jié)直腸癌患者中，有錯配修復(fù)缺陷 (dMMR) 的患者的客觀反應(yīng)率是50%，而沒有錯配修復(fù)缺陷 (pMMR) 的患者為0%，dMMR 患者的PFS 和OS 也更長，反應(yīng)也更持久。

由此可見，MSI-H的患者更可能從PD-1藥物中獲益，也才是PD-1藥物比較適合的人群。

帶有MSI-H變異的腫瘤分布非常廣泛，出現(xiàn)在結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、肝細胞癌、卵巢癌、子宮頸癌、腎細胞癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多個癌種中。也就是說，上述MSI-H腫瘤患者均可能從PD-1藥物中獲益。

PD-1/PD-L1治療的根本在于激活T細胞，使其更好地對抗腫瘤。但如果腫瘤微環(huán)境中毫無T細胞的蹤影，那么PD-1藥物還能發(fā)揮作用嗎？

已有相關(guān)報道，免疫治療的效果和腫瘤是否被免疫細胞浸潤有關(guān)，若是腫瘤中無腫瘤浸潤T細胞，PD-1藥物將毫無用武之地。所以，腫瘤組織中有豐富的T細胞，那它對免疫療法的響應(yīng)較高。

日前，已有科學(xué)家利用CT成像技術(shù)評估腫瘤里面的免疫細胞水平，通過算法給圖像評分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

評分高的患者的中位生存期（24.3個月）明顯高于評分低的患者（11.5個月），中位生存期提升1年以上，效果非常明顯。

也就是說，可以利用CT成像技術(shù)評估腫瘤浸潤T細胞水平，預(yù)測PD-1的療效。

NLR是指血常規(guī)中性粒細胞與其它淋巴細胞計數(shù)的比值，它是全身性炎癥的標志物，并且與各種癌癥患者的臨床收益相關(guān)。

它還是預(yù)測癌癥患者在化療和分子靶向治療中療效的生物標志物。NLR高的癌癥患者，無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）較短；NLR低的患者，PFS和OS較長。

目前已經(jīng)有很多證據(jù)顯示，NLR<3的患者接受Opdivo治療有更好的治療結(jié)果，反之，療效則會大打折扣，生存期明顯縮短。

最重要的是，NLR是血常規(guī)檢測中的一項指標，在全國絕大多數(shù)醫(yī)院，抽靜脈血查血常規(guī)收費在20元左右，既便宜又能有效地預(yù)測PD-1療效！

看到這里，那些PD-L1表達水平高、TMB高、MSI-H、殺手T細胞含量高以及NLR低的患者，你們就別猶豫了，PD-1藥物的療效一定是杠杠的。當(dāng)然，科學(xué)家們?nèi)栽诓粩嗯Πl(fā)掘評估PD-1療效的預(yù)測因子，致力于幫助患者節(jié)約成本。

隨著免疫療法的發(fā)展，科學(xué)家們還需不斷進行有關(guān)生物標記物的研究。對于癌癥患者來說，尋找適合自己的免疫療法顯得尤為重要。只有這樣，才能一定程度上降低了他們治療方案選擇不合理的可能性，節(jié)約了金錢的同時，也讓患者得到了及時、合理的治療，達到“精準醫(yī)療”的效果。