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半個(gè)世紀(jì)前，一位乳腺癌患者在癌細(xì)胞擴(kuò)散至骨頭后決定放棄治療，并因過度悲傷導(dǎo)致了重度酗酒。為了生存質(zhì)量，她接受了醫(yī)生的建議，開始服用戒酒藥——雙硫侖（disulfiram, DSF）。然而，十年后，因醉酒從窗戶跌落而墜亡后，她的尸檢有一個(gè)令人意外的發(fā)現(xiàn)：患者骨中的轉(zhuǎn)移癌灶竟然消失了，只在骨髓中殘留少量癌細(xì)胞。
這一報(bào)道提出了雙硫侖具有抗癌作用的可能。之后許多科學(xué)家也長期致力于相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究，證實(shí)了雙硫侖的抗癌作用，且于2017年12月在《自然》雜志上發(fā)表文章，揭示了雙硫侖的抗癌機(jī)理。那么，戒酒藥——雙硫侖真的能夠成為人類抗擊癌癥的新武器嗎？ 雙硫侖又稱戒酒硫或安塔布司（Antabuse），是上世紀(jì)20年代發(fā)現(xiàn)的一種藥物，其分子結(jié)構(gòu)如圖1。該藥服用后，即使飲用少量的酒，也會產(chǎn)生頭疼、惡心甚至呼吸困難等不適感，讓酗酒者對酒精產(chǎn)生厭惡和恐懼心理，從而達(dá)到戒酒的目的。 
圖1.雙硫侖分子結(jié)構(gòu)圖示 2017年發(fā)表在《自然》雜志上的文章顯示，丹麥科學(xué)家對2000年-2013年丹麥國家人口與健康檔案分析發(fā)現(xiàn)，在近24萬例新診斷的癌癥患者中，超過3000人服用了雙硫侖，其中有1177人長期服用（Table.1）。
與停止服用雙硫侖的患者相比，長期服用雙硫侖的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了34%，該研究說明雙硫侖的使用與腫瘤引起的死亡（腫瘤特異性死亡）率有關(guān)。
然而該研究設(shè)計(jì)存在一定的問題，研究把患者分為三組，A組患者：腫瘤診斷前使用雙硫侖，腫瘤診斷后停用；B組患者：腫瘤診斷前、后一直使用雙硫侖；C組患者：從未使用雙硫侖。
研究顯示，B組患者的腫瘤特異性死亡率較A組降低了34%，但該研究對C組患者的腫瘤特異性死亡率也較A組低的結(jié)果并未解釋。這說明該研究結(jié)果需要更多的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。
我們知道，每個(gè)細(xì)胞都有千萬種蛋白質(zhì)，它們在合成或者行使功能的時(shí)候總會有一些錯(cuò)誤發(fā)生，形成一些錯(cuò)誤折疊或損傷的“垃圾”蛋白質(zhì)。而細(xì)胞有著完備的“垃圾處理系統(tǒng)”，可以處理這些“垃圾”蛋白質(zhì)，其中之一就是“蛋白泛素化降解系統(tǒng)”（ubiquitin-proteasome system）。
科學(xué)家們經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，雙硫侖（disulfiram, DSF）的代謝產(chǎn)物——二硫代氨基甲酸酯（dithiocarbamate,DTC）可以和銅離子形成復(fù)合物(CuET)，干擾泛素化蛋白降解系，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不能及時(shí)清理“垃圾”蛋白，致使腫瘤細(xì)胞代謝障礙，最終而死亡（圖2）。
就像手機(jī)或者電腦長時(shí)間不處理垃圾，也會導(dǎo)致死機(jī)一樣。更有意思的是，由于某種不清楚的原因，銅的代謝產(chǎn)物在腫瘤細(xì)胞中的濃度是正常組織的十倍，所以，雙硫侖主要引起腫瘤細(xì)胞內(nèi)的“垃圾”蛋白堆積，而正常組織則比較安全。 
圖2.（A）雙硫侖的作用機(jī)制圖示, （B）DSF（雙硫侖）、DTC（二硫代氨基甲酸酯）及CuET（二硫代氨基甲酸酯與銅離子復(fù)合物）結(jié)構(gòu)圖示。 腫瘤發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過程，由多個(gè)信號傳導(dǎo)通路調(diào)控。目前最熱門的靶向治療或免疫治療藥物往往也只是針對某個(gè)信號傳導(dǎo)通路中的某個(gè)靶點(diǎn)，并不能完全解決所有腫瘤相關(guān)的問題。干擾泛素化蛋白降解系，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不能及時(shí)清理“垃圾”蛋白的雙硫侖也是同樣。
一個(gè)藥物是否能在臨床廣泛使用,取決于其療效和安全性是否能得到充分驗(yàn)證。雖然目前的研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)使用雙硫侖能夠降低腫瘤患者特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)，并且在動(dòng)物和體外試驗(yàn)也得出了類似的結(jié)論，但尚未有在人體身上進(jìn)行的類似研究。
筆者在檢索文獻(xiàn)后，也僅僅發(fā)現(xiàn)了為數(shù)不多的人體II期藥物試驗(yàn)，每個(gè)試驗(yàn)病例數(shù)并不多，且療效放在當(dāng)代其它腫瘤治療手段突飛猛進(jìn)的背景下也不算特別優(yōu)異。
所以，臨床上使用雙硫侖抗癌還為時(shí)過早，需要開展更大規(guī)模的臨床多中心研究來進(jìn)一步證實(shí)雙硫侖的抗癌作用。目前，已有研究人員在籌劃相關(guān)的臨床試驗(yàn)，讓我們拭目以待吧！
最后還是要叮囑大家，雙硫侖屬于處方藥，即使用于戒酒也有嚴(yán)格的劑量要求。過量用藥會導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，因此，需要遵循醫(yī)囑、謹(jǐn)慎對待。
參考鏈接： http://www./news/2017/12/old-drug-alcoholism-finds-new-life-cancer-treatment https://mp.weixin.qq.com/s/_QrKJkBapB57tfkUXrHcLA https://mp.weixin.qq.com/s/el58YJdl9wduzMjENeYG2g
在2018年春節(jié)長假到來之際，感謝大家對《病理柳葉刀》的支持與厚愛，在此我們?nèi)w工作人員給您拜個(gè)早年，愿您合家歡樂幸福年，身體健康萬萬年！
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