首先我們得知道，MET基因的突變形式。MET基因編碼的c-Met蛋白是肝細胞生長因子(HGF)的酪氨酸激酶受體，肝細胞生長因子(HGF)與c-Met結(jié)合激化下游信號通路，促進腫瘤細胞增殖、生長、遷移、血管生成。而MET基因異常形式有突變、擴增、重排和過表達，其中MET重排在肺癌上非常少見。

目前較有希望作為肺癌靶向治療靶點的驅(qū)動性MET基因異常為MET外顯子14異位(METex14 alterations)和MET擴增(MET amplification)。

那什么叫驅(qū)動性基因異常呢？即主導癌癥產(chǎn)生和發(fā)展的基因異常，通常驅(qū)動性基因異常之間是互相排斥的，比如EGFR突變肺癌患者極少同時攜帶ALK、ROS1融合、BRAF V600E突變這些驅(qū)動性基因異常。

 01    MET外顯子14異位

MET外顯子14異位在肺腺癌中發(fā)生率約為3％，在肺鱗癌中的發(fā)生率略高于2％。MET外顯子14異位的非小細胞肺癌（NSCLC）中15~21％的患者同時具有MET擴增。

在687例可手術(shù)亞裔肺癌患者的回顧性分析中顯示，MET外顯子14異位是預后不良因素，而2017年ASCO年會上報道的一項回顧性分析也顯示MET外顯子14異位非小細胞肺癌（NSCLC）患者即使具有高突變負荷（TMB）和PD-L1強陽性，接受免疫治療仍然療效不佳。

然而MET外顯子14異位很可能對MET靶向藥的療效有很高的預測性。在2015年中首次報道了攜帶MET外顯子14異位的晚期肺癌患者對克唑替尼顯著和持久的反應（腫瘤部分緩解），其后陸續(xù)有多個MET靶向藥治療MET外顯子14異位的晚期肺癌療效良好的案例報道，這再次激發(fā)了針對MET基因靶向治療的研究。

這些患者中位年齡68歲，71%為女性，16例為腺癌，3例為肉瘤樣癌，1例腺鱗癌，1例鱗癌。

研究結(jié)果顯示：這21例接受克唑替尼治療的患者中，有18例患者可以進行療效評價，14例患者腫瘤縮小，8例患者（44%）部分緩解（PR），9例患者（50%）穩(wěn)定（SD），1例患者無法評價。沒有疾病進展的患者，中位隨訪時間5.7個月，無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）數(shù)據(jù)仍未知。

有25例患者使用克唑替尼，3例患者使用Capmatinib（INC280），8%完全緩解，69%部分緩解，總有效率77%。這28例患者均為白人，中位年齡72.5歲，68%為女性，36%為非吸煙者，64%為IV期,64%為腺癌，14%為多形細胞癌。

研究結(jié)果顯示：這28例患者均未檢測出有KRAS、EGFR和HER2突變以及ALK、ROS1和RET融合陽性，他們共存基因突變有TP53、CDKN2A/B、BRAF V600E、PIK3CA、PTEN、RB1、BRCA2和 NF1等。

此外研究人員檢測了21例患者的MET擴增，9例為陽性，這9例患者的總有效率為89%，還檢測了9例患者的c-Met蛋白過表達，全部為陽性，這9例的總有效率為67%。

目前美國、英國、意大利分別正在進行3個大型II期一籃子臨床試驗，評估克唑替尼治療MET外顯子14異位肺癌的療效與安全性。希望克唑替尼在不久的將來有可能成為被美國FDA批準的首個MET靶向藥 。

 02    MET擴增

MET擴增即MET基因局部或區(qū)域的重復。MET擴增常用FISH檢測，但擴增標準缺乏共識。目前的做法是按照MET/CEP7比值，分為陰性（<1.8）、低水平擴增（≥1.8，≤2.2）、中等水平擴增（＞2.2，＜5）和高水平擴增（≥5）。其中高水平擴增發(fā)生率為0.8%，不同水平擴增的發(fā)生率如下：

在MET中低水平擴增時，攜帶其他驅(qū)動基因異常比例約為50%，但高水平擴增時未發(fā)現(xiàn)伴有其他驅(qū)動基因異常。

MET擴增水平的高低對MET靶向藥療效的影響顯著，可能的原因是癌基因成癮現(xiàn)象，只有MET擴增高水平的腫瘤細胞才依賴持續(xù)活化的MET信號通路來維持生長與存活。

在2014年ASCO年會上報道的一項克唑替尼臨床研究結(jié)果顯示原發(fā)MET擴增非小細胞肺癌（NSCLC）患者的MET擴增低、中、高水平緩解率的差異顯著，分別為0%，17%和67%。

臨床啟示

MET信號通路的研究由來已久，但由于MET基因異常的形式復雜，一直無法確定哪種形式的異常具有驅(qū)動性。目前發(fā)現(xiàn)MET外顯子14異位和MET高水平擴增有較強的驅(qū)動性，一些小規(guī)模的臨床研究結(jié)果也顯示這兩類患者接受MET靶向治療療效良好，期望正在進行的相關臨床試驗有陽性結(jié)果，為原發(fā)MET基因異?；颊咛峁└S富的治療手段。

熱點文章：

2017年全新的MET基因突變靶向藥，此文章肺癌患者必須收藏！

參考資料：

1.Alexander Drilon et al. Targeting MET in Lung Cancer: Will Expectations Finally Be MET? Journal of Thoracic Oncology, January 2017 Volume 12, Issue 1, Pages 15–26

www.jto.org/article/S1556-0864(16)31179-0/fulltext

2.Thanyanan Reungwetwattana et al. The race to target MET exon 14 skipping alterations in non-small cell lung cancer: The Why, the How, the Who, the Unknown, and the Inevitable . Lung Cancer, Volume 103, January 2017, Pages 27-37

https://www./science/article/pii/S016950021630527X