晚期肺腺癌雖然不能進(jìn)行手術(shù)治療，往往可以通過靶向藥物達(dá)到長期的控制，但問題是腫瘤病灶里往往有好幾種基因突變，也就是腫瘤的異質(zhì)性讓治療非常難以處理，下面咱們舉例來說：

• 存在EGFR基因19外顯子缺失突變，可以用靶向藥物，同時還有一個BAP 1的R713W基因突變，后面這個突變可能是隨著腫瘤的產(chǎn)生而隨機(jī)產(chǎn)生的，可以比作是“打醬油”的突變，不理它。

• 存在EGFR基因的19外顯子缺失突變，同時還有KRAS的12外顯子激活突變，這個情況就是EGFR靶點耐藥了，需要考慮其它措施。

• 還要一種情況是c-MET基因擴(kuò)增，ROS1的融合突變，這兩個都是可以驅(qū)動腫瘤發(fā)生的基因突變，但是以哪個為準(zhǔn)，優(yōu)先打擊哪一個呢？

今天我就通過一個案例和大家來看看，第三種情況，兩種都是很明確的晚期肺癌激活基因突變，同時出現(xiàn)在一個晚期肺癌患者腫瘤病灶里，該怎么辦？

晚期非小細(xì)胞肺癌中，ROS1基因重排的頻率是1%到2%，MET基因14外顯子跳躍式突變的頻率是3%-4%，MET基因擴(kuò)增的頻率是2%到5%。這兩種比較低頻的基因突變同時存在于一個癌癥患者，這個概率也是夠低的，而且怎么治療也是未知的。

一名42歲從未吸煙的女性患者，就診時已經(jīng)確診為肺腺癌伴隨頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，胸膜心包積液和肺淋巴管炎?；颊咭痪€使用卡鉑聯(lián)合培美曲塞化療，治療期間病情進(jìn)展，在咳嗽時出現(xiàn)呼吸困難的情況。患者進(jìn)行了基因檢測發(fā)現(xiàn)有MET基因擴(kuò)增（擴(kuò)增倍數(shù)8.2倍），同時還有ROS1基因重排突變。

基于分子診斷的結(jié)果，患者參加了一項II期臨床試驗，每天兩次服用Capmatinib（也就是單獨MET靶點的INC280，有翻譯為卡馬替尼），劑量為400毫克。治療一周之后接受心包膜和胸腔引流，患者使用INC280治療的6周和12周的影像學(xué)檢查顯示病情總體穩(wěn)定。

然而INC280治療16周后，病情突然進(jìn)展，患者永久停止使用INC280，開始接受每天兩次的克唑替尼，每天的劑量為250毫克，總體情況迅速改善，8周以后的影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶顯著縮小，臨床評估部分緩解，患者目前仍在服用克唑替尼。

講到這里，有朋友可能會說，不對啊，克唑替尼有3個靶點，ALK、ROS1和MET，使用克唑替尼是可以同時控制MET和ROS1的，當(dāng)然效果更好啊。這里需要注意半抑制濃度的問題。不同藥物的臨床劑量對基因突變的抑制效果是不同的。我們具體來看一下這兩個藥物：

• INC280，單獨MET靶點，IC50數(shù)值，即半抑制濃度為0.13nM（也就是抑制一般癌蛋白活性所需的藥物劑量，IC50數(shù)值越低越好），但是對于ROS1的抑制活性可以忽略不計，之前的I期臨床試驗顯示，MET基因拷貝數(shù)大于5的病人，總有效率為63%，已經(jīng)相當(dāng)?shù)牟诲e了。

  本文這個患者的MET拷貝數(shù)是8，但是對INC280反而應(yīng)答不好。

• 克唑替尼，雖然有3個靶點，但是對ALK和ROS1的IC50數(shù)值為40-60nM，對MET基因的IC50數(shù)值為11nM（注意INC280是0.13nM，二者相差了84倍），但是患者使用克唑替尼之后病灶迅速縮小。

在整個治療過程之中，患者先是使用INC280，也就是單獨MET基因的強(qiáng)效抑制劑，發(fā)現(xiàn)并不能壓制腫瘤之后，再次換用克唑替尼可以控制，就獲得了一個很重要的結(jié)論，MET基因擴(kuò)增在患者病灶里面處于相對劣勢地位，而ROS1是與腫瘤發(fā)生或發(fā)展?fàn)砍侗容^大的基因，這一信息也對后續(xù)的治療決策是非常有幫助的，不至于在“按下葫蘆浮起瓢”的焦慮中擔(dān)心。

如果患者最開始就使用靶點更全的克唑替尼，當(dāng)然很可能最開始就有效果，有I期臨床試驗，6個晚期非小細(xì)胞肺癌中4個是MET基因擴(kuò)增（擴(kuò)增倍數(shù)大于5），對克唑替尼治療是有應(yīng)答的，3個部分應(yīng)答，1個完全應(yīng)答。但是這樣治療我們就只是知道MET和ROS1都驅(qū)動了腫瘤的發(fā)生，都輕視不得。如果克唑替尼耐藥之后，我們不會先想到使用下一代ROS1的抑制劑，會更多想同時兼顧MET和ROS1，后續(xù)反倒是被動了。

結(jié)語

這個案例就給大家解析到這里，我們可以獲得以下啟示：

研究者認(rèn)為，這個案例說明晚期肺腺癌同時存在ROS1和MET高擴(kuò)增，應(yīng)該優(yōu)先打擊ROS1，當(dāng)然這并不是絕對的。我們從這個過程來看，如果病人身體狀況較好，也許可以先INC280，也去排除一下MET是不是占有主要位置。如果MET單獨靶點的藥物控制效果很好，說明攜帶MET高擴(kuò)增的癌細(xì)胞群占主流。那么使用對MET抑制活性不是那么強(qiáng)的克唑替尼反而不好了。

癌度提醒廣大病友，天下沒有絕對完全一樣的癌癥病人，一定要從別人的治療經(jīng)歷和過程去反思和總結(jié)，千萬不能比照著用。做一個理智的病人，對自己負(fù)責(zé)。用藥如用兵，不可不慎，既需要考慮當(dāng)下，也需要考慮長遠(yuǎn)。

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