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趙 水 平 教 授 要點(diǎn)：對于糖尿病患者需要進(jìn)行積極地降低血膽固醇治療，但長期應(yīng)用他汀類藥物，可能加重糖代謝紊亂，也應(yīng)引起注意。各國指南都積極主張，對于糖尿病患者應(yīng)首選他汀類藥物進(jìn)行降膽固醇治療。
單純糖尿病患者在10年內(nèi)發(fā)生心肌梗死或冠脈死亡的危險(xiǎn)性與陳舊性心肌梗死患者相當(dāng)；且糖尿病患者發(fā)生急性心肌梗死的近期和遠(yuǎn)期預(yù)后較非糖尿病者差。有人分析15年間尸檢結(jié)果（共計(jì)2029例，年齡>30歲），其中293例糖尿病，雖無冠心病臨床表現(xiàn)，但其中四分之三有高度冠狀動(dòng)脈粥樣硬化,一半以上有多支冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）的結(jié)果顯示，血脂異常是糖尿病患者發(fā)生致死性和非致死性心肌梗死的首要危險(xiǎn)因素，治療糖尿病患者的血脂異常在冠心病的防治中具有重要意義。美國膽固醇教育計(jì)劃（NCEP）成人治療組第3次指南（ATP III）中，明確將糖尿病視為冠心病等危癥，并主張對糖尿病患者進(jìn)行積極地降脂治療。 通過控制飲食、改善生活方式和他汀類藥物治療為主要手段的血脂控制，可以使糖尿病患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低25%-55%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低43%。因此，血脂控制成為糖尿病規(guī)范化防治措施的重要組成部分。 ● 糖尿病患者的膽固醇代謝異常 糖尿病患者往往在疾病的亞臨床期就已存在血脂異常，表現(xiàn)為血TG、VLDL水平升高、FFA水平升高， HDL-C水平下降，持續(xù)性餐后高脂血癥以及LDL-C輕度升高, 小而密的LDL（sLDL）和小而密的HDL均增加。sLDL易于氧化、具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用；小而致密的HDL顆粒易經(jīng)腎臟清除，因而使循環(huán)血中HDL顆粒總數(shù)減少。 載脂蛋白A1（Apo A1）是HDL的主要蛋白成分，人群研究表明，循環(huán)中HDL-C和Apo A1水平下降被認(rèn)為是冠心病的危險(xiǎn)因素。有研究報(bào)道糖尿病患者的肝脂酶水平升高可使Apo A1從富含TG的HDL中丟失，導(dǎo)致糖尿病患者的Apo A1水平低于正常人。 糖尿病患者血漿LDL-C 水平也可升高。主要是由于VLDL產(chǎn)生過多,因而轉(zhuǎn)化為LDL也增加。這種情況多見于體重增加或肥胖的糖尿病患者。另外,由于胰島素不足,LDL 受體活性降低,加上LDL在高血糖時(shí)易于糖基化及氧化,降低了與LDL 受體的親和力,導(dǎo)致經(jīng)LDL經(jīng)受體清除減少,也使血漿LDL-C水平升高。 ● 糖尿病易合并心血管疾病 一項(xiàng)芬蘭的研究顯示,臨床無冠心病史的糖尿病患者,其預(yù)后類似有冠心病無糖尿病病史的患者,糖尿病患者首次心肌梗死后1 年的死亡率遠(yuǎn)高于非糖尿病患者。盡管糖尿病的高血糖程度與微血管并發(fā)癥(眼底及腎臟病) 密切相關(guān),但在2 型糖尿病中血糖升高與大血管病并發(fā)癥相關(guān)性并不大。而在2 型糖尿病確診的5-10年前，心血管病危險(xiǎn)性就開始增加，提示血糖升高并不是引起糖尿病患者伴發(fā)心血管病危險(xiǎn)增加的唯一因素。英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)表明，對2型糖尿病進(jìn)行強(qiáng)化治療,在平均9年的隨訪中嚴(yán)格控制血糖(平均糖基化血紅蛋白HbA1c控制在7%)和,控制血壓(平均達(dá)到144/82mmHg)，可顯著減少腦卒中和心力衰竭事件的發(fā)生,但仍不足以完全消除冠心病的危險(xiǎn)。大量研究說明導(dǎo)致糖尿病患者冠心病危險(xiǎn)性過高的原因是多方面的,不僅是血糖升高、血壓升高，還包括糖尿病性血脂異常。所以,必須重視對血脂異常在內(nèi)的糖尿病其他危險(xiǎn)因素進(jìn)行控制。其中血脂異常的控制是減少冠心病至關(guān)重要的因素。因?yàn)檠惓Ｖ苯訐p害動(dòng)脈內(nèi)皮功能及促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展。 對4549位受試者（包括2034例糖尿病患者）進(jìn)行評(píng)估，觀察到在LDL-C基線水平2.6 mmol/L(100 mg/dl)以上每升高0.26mmol/L(10 mg/dl)的LDL-C，糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)性就增加12 %。HDL-C降低0.26 mmol/L （10 mg/dl）亦使患冠心病的危險(xiǎn)性增加22%。有研究結(jié)果表明，與大顆粒的LDL相比，sLDL升高可使冠心病的危險(xiǎn)性增加3.6倍。這兩項(xiàng)研究表明糖尿病患者LDL-C濃度和密度的變化均與冠心病的危險(xiǎn)性密切相關(guān)。 對3055例2型糖尿病患者（平均年齡52歲，無與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的其他它疾病）平均隨訪7.5年，其中有335例伴發(fā)心肌梗死或心絞痛，發(fā)生率為11%。此研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）濃度升高、HDL-C濃度下降，以及TG、糖化血紅蛋白、收縮壓、空腹血糖濃度的升高均與冠狀動(dòng)脈疾病密切相關(guān)。而LDL-C水平是糖尿病患者發(fā)生冠心病的第一位預(yù)測因素。 糖尿病患者降低膽固醇臨床獲益的證據(jù) 多項(xiàng)糖尿病患者一級(jí)預(yù)防研究證實(shí)，他汀類降膽固醇藥物能顯著降低糖尿病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。2008年CTT薈萃分析專門收集了針對糖尿病患者的降膽固醇治療研究，入選14項(xiàng)他汀降脂臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，他汀每使糖尿病患者LDL-C降低1mmol/L(39mg/dl)，可使糖尿病患者主要冠脈事件降低22%，冠脈血管重建術(shù)需求減少25%，卒中風(fēng)險(xiǎn)降低21%，所有主要血管事件降低21%，心血管原因死亡減少13%，任何原因死亡減少9%。1000例糖尿病患者接受他汀治療5年，可預(yù)防42例主要心血管事件發(fā)生。而且，他汀治療的臨床獲益與基線血脂狀況無關(guān)。無論基線血脂狀況，糖尿病患者使用他汀治療均能獲益。該薈萃分析還顯示，多種類型的糖尿病患者均可從他汀治療中獲益。2010年CTT薈萃分析在收集26項(xiàng)他汀隨機(jī)研究后，仍舊得出相似的結(jié)論，即他汀每使糖尿病患者LDL-C降低1mmol/L，大血管事件風(fēng)險(xiǎn)便減少20%。2011年我國進(jìn)行了一項(xiàng)2型糖尿病人群研究，也證實(shí)他汀顯著降低糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。 迄今為止最為重要的關(guān)于糖尿病患者與他汀的研究，便是CARDS研究。這是一項(xiàng)專門針對糖尿病患者的他汀臨床終點(diǎn)研究，入選了2838例無心肌梗死和冠心病的糖尿病患者，年齡在40至75歲，同時(shí)至少含有1個(gè)其它冠心病危險(xiǎn)因素，LDL-C的平均基線值為3.0 mmol/L(116mg/dl)。入選患者隨機(jī)接受阿托伐他汀10mg/天或安慰劑治療。結(jié)果顯示，他汀顯著降低糖尿病患者心腦血管事件達(dá)37%、急性冠狀動(dòng)脈事件減少36%、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)需求減少31%、腦卒中減少48%。而且由于該研究中期分析獲益顯著，提前2年終止。該研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，無論基線LDL-C水平如何，糖尿病患者使用他汀普遍獲益。 然而，另一項(xiàng)研究卻未能證明他汀治療對有心血管病風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者產(chǎn)生臨床益處。這項(xiàng)研究稱為：阿托伐他汀預(yù)防非胰島素依賴型糖尿病患者預(yù)防冠心病終點(diǎn)研究（ASPEN）。該研究從2000年開始，是一項(xiàng)為期4年的雙盲、安慰劑、平行對照研究。來自全球14個(gè)國家70個(gè)醫(yī)學(xué)中心的2410名2型糖尿病患者被選作研究對象，患者年齡介于40-75歲之間、LDL-C水平不高。研究者將患者隨機(jī)分為阿托伐他汀10mg組或安慰劑治療組。該研究選取的復(fù)合主要終點(diǎn)事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血管再通、心跳驟停復(fù)蘇、不穩(wěn)定心性絞痛惡化等。 隨訪4年后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，阿托伐他汀組LDL-C水平降低29%，但對上述復(fù)合主要終點(diǎn)事件發(fā)生率無顯著降低。亞組分析1905例既往無心肌梗死和接受PCI的患者中，阿托伐他汀組和對照組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率方面無顯著性差異。由于入選ASPEN研究的糖尿病患者為低?；颊撸瑹o額外的心血管危險(xiǎn)因素，且LDL-C水平下降幅度低，可能從他汀治療中不能獲益。 糖尿病患者血膽固醇管理的策略 在控制好血糖的基礎(chǔ)上，糖尿病血脂異常治療措施包括非藥物和藥物治療。非藥物治療方法主要有改善生活方式、控制體重等?，F(xiàn)有的調(diào)脂藥物均可用于糖尿病血脂異常的治療，但臨床上以他汀類為首選。 如同所有的血脂異常治療一樣，對糖尿病患者的血脂異常治療，應(yīng)首先采用以改善生活方式為主的非藥物治療措施。 治療性生活方式轉(zhuǎn)變（TLC）在糖尿病及其血脂異常的治療中占有重要地位，其基本原則是，戒煙、限酒、合理膳食和改變靜坐式生活方式。美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)和ATP III指南指出，傳統(tǒng)的有氧運(yùn)動(dòng)和耐力鍛煉可堅(jiān)持進(jìn)行。有證據(jù)表明類似舉重運(yùn)動(dòng)亦有利于改善胰島素敏感性、降低脂肪和降低TG、降低收縮壓和升高HDL-C。建議糖尿病患者每周可進(jìn)行30-60分鐘的鍛煉4-6次，鍛煉內(nèi)容要依據(jù)患者的運(yùn)動(dòng)耐量而定，可包括有氧運(yùn)動(dòng)和阻力運(yùn)動(dòng)。 ADA飲食指南指出膳食中的飽和脂肪酸含量應(yīng)低于總熱量的7%，多選用不飽和脂肪酸、低膽固醇（<200mg> 處于合適血脂水平的患者，可每兩年進(jìn)行一次血脂分析。而對于接受治療的糖尿病血脂異?；颊撸话阍诮邮苤委?周和12周時(shí)應(yīng)進(jìn)行血脂和其他必要的實(shí)驗(yàn)室隨訪。而對于經(jīng)治療而血脂達(dá)標(biāo)的糖尿病患者，最好6到12月進(jìn)行一次血脂和其他必要的實(shí)驗(yàn)室檢測。 現(xiàn)有研究表明改善血糖控制可以改善糖尿病患者的血脂異常。UKPDS研究中，與磺脲類和胰島素相比較，雙胍類藥物可以顯著降低糖尿病患者的血漿LDL-C和TG水平達(dá)8%-10%。既然胰島素抵抗在糖尿病血脂異常中占有重要地位，胰島素增敏劑可望改善糖尿病血脂異常。過氧化物酶增殖體激活型受體（PPAR）γ激動(dòng)劑噻唑烷二酮類藥物是胰島素增敏劑，曲格列酮是該家族中的成員。 許多糖尿病患者即使血糖控制良好，也采取治療性的生活方式改善，但仍然需要服用降脂藥物進(jìn)行干預(yù)血脂水平才能達(dá)標(biāo)。對于糖尿病患者，常用的降脂藥物主要有他汀類、膽固醇吸收抑制劑和貝特類，其他類降脂藥物如煙酸也可采用。 糖尿病血脂異常治療首選他汀類藥物，這類藥物不僅能有效降低膽固醇，而且對輕、中度TG升高亦有良好療效，還可升高HDL-C。各種他汀類藥物的劑量可由臨床醫(yī)生依據(jù)患者的血脂水平而定，但所用劑量的強(qiáng)度應(yīng)使LDL-C至少降低30％-40%，在極高危組LDL-C<1.8mmol> 管理糖尿病血膽固醇的指南 鑒于LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的最主要因素，為減少斑塊形成，降低臨床心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)，各權(quán)威指南均明確建議，糖尿病患者在進(jìn)行調(diào)脂治療時(shí)，應(yīng)將降低LDL-C作為首要目標(biāo)。而在藥物選擇方面，他汀類藥物是各指南所明確推薦的降脂治療的首選藥物。 美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）、美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）與美國心肺血液研究所（NHLBI）聯(lián)合制定并頒布的2013年版《ACC/AHA降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風(fēng)險(xiǎn)之膽固醇治療指南》放棄了傳統(tǒng)的降脂治療目標(biāo)值，但明確了可通過他汀治療得到最大獲益的4類人群，其中第3類就是專門針對糖尿病患者的，而第1和第2類人群也與糖尿病患者有關(guān)。①糖尿病患者，年齡40-75歲、LDL-C介于1.8-5.0mmol/L(70-189mg/dl)之間、無動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，采用中等強(qiáng)度他汀類治療使LDL-C水平降低30%-49%;②對于患有ASCVD的患者，這里也包括合并ASCVD的糖尿病患者，如果沒有禁忌證或無他汀藥物相關(guān)不良事件發(fā)生的，均應(yīng)接受高強(qiáng)度的他汀類藥物治療，包括阿托伐他汀（推薦劑量80mg）等，使LDL-C水平降低至少50%;對于出現(xiàn)劑量相關(guān)不良反應(yīng)的患者，可改為中等強(qiáng)度的他汀類藥物治療；③LDL-C水平≥5.0mmol/L(190mg/dl)的患者，這里也應(yīng)包括糖尿病患者，應(yīng)接受高強(qiáng)度的他汀類藥物治療，使LDL-C水平降低至少50%;④對于不合并臨床ASCVD，且年齡在40-75歲之間的糖尿病患者，指南建議應(yīng)接受至少中等強(qiáng)度的他汀類藥物治療，使LDL-C水平降低30%-40%，如果患者經(jīng)評(píng)估10年內(nèi)ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)>7.5%，則應(yīng)接受高強(qiáng)度他汀類藥物治療。
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