為了多活四年，癌癥患者在美國治療，需要花費(fèi)15萬美元購買大型制藥公司的免疫療法（一年療期）。 在香港，類似的價(jià)格不低于70萬人民幣。 熊磊，思路迪創(chuàng)始人兼董事長，希望他們開發(fā)的新藥能將這個(gè)價(jià)格降低到20萬元以下。 「免疫治療一旦有效，有的患者可以延長至少4年壽命。按照20萬元使用一年即可延長4年，相當(dāng)于每支付5萬延續(xù)了一年的生命，這個(gè)成本大部分中國人承擔(dān)得起?！惯@位曾經(jīng)在瑞士蘇黎世大學(xué)做博士后的創(chuàng)業(yè)者，曾有親屬因?yàn)榘┌Y去世。 自20世紀(jì)以來，針對(duì)癌癥的療法幾次取得突破。近幾年，大部分癌癥在一定時(shí)間內(nèi)完全治愈尚不現(xiàn)實(shí)，但通過技術(shù)控制病情，活著，等待新技術(shù)發(fā)展、成熟，新藥上市后，有望繼續(xù)延長生命。 ▲癌癥治療經(jīng)歷的技術(shù)變革（點(diǎn)擊放大查看） 瑞士面積和中國臺(tái)灣省差不多，卻擁有諾華和羅氏2家全球前五強(qiáng)的制藥公司，市值均在2000億美元以上。2010年，擁有多年腫瘤藥理學(xué)領(lǐng)域研究經(jīng)驗(yàn)的熊磊決定歸國創(chuàng)辦思路迪。 「瑞士的實(shí)驗(yàn)室再大，最多也就容納比如40個(gè)人，我想突破實(shí)驗(yàn)室限制，創(chuàng)辦公司去捕捉這個(gè)領(lǐng)域的變革。」熊磊告訴新經(jīng)濟(jì)100人。 熊磊對(duì)思路迪的定位是，大型生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的、專注腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療公司，為患者提供包括同伴用藥診斷檢測、精準(zhǔn)藥物開發(fā)雙輪驅(qū)動(dòng)的解決方案。 目前，思路迪已經(jīng)建立了臨床前藥物標(biāo)志物開發(fā)平臺(tái)、同伴診斷基因測序平臺(tái)和腫瘤基因組數(shù)據(jù)分析平臺(tái)，支持腫瘤治療和新藥研發(fā)等業(yè)務(wù)。
歐美發(fā)達(dá)國家開發(fā)一個(gè)藥物平均周期15年，成本15億美元左右，這對(duì)一家創(chuàng)業(yè)公司來說簡直是天文數(shù)字。 當(dāng)時(shí)，精準(zhǔn)醫(yī)療還未在國內(nèi)形成氣候，融資也很難。 ▲思路迪創(chuàng)始人兼董事長熊磊 如何活下去，是擺在熊磊面前的首要難題。 現(xiàn)為思路迪IVD負(fù)責(zé)人之一的謝正華博士，2011年就加入思路迪，也是熊磊中科院同學(xué)。當(dāng)時(shí)，熊磊說要做腫瘤創(chuàng)新藥，拉他入伙，他想都沒想就從美國回來了，沒想到回來竟然先給別人做服務(wù)外包。 謝正華記得，當(dāng)時(shí)整個(gè)思路迪辦公室包括實(shí)驗(yàn)室在內(nèi)，也就150平方米。買任何超過2萬元的器材都要斟酌再三，買不起冰箱就租別人一層，純凈水也是按升從別的公司里買。 好在一個(gè)項(xiàng)目收入20-50萬元，由于思路迪團(tuán)隊(duì)基本由博士和碩士構(gòu)成，專業(yè)水平高，因此接到的訂單越來越多，每個(gè)月收入100萬-200萬元。 有了一點(diǎn)點(diǎn)滾動(dòng)資金，熊磊開始籌備建設(shè)肝癌細(xì)胞庫模型。沒有醫(yī)院資源，熊磊就帶著幾個(gè)人的團(tuán)隊(duì)，一家醫(yī)院一家醫(yī)院地拜訪。不認(rèn)識(shí)院長，就和年輕的醫(yī)生們聊樣本細(xì)胞庫對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療的價(jià)值。很多醫(yī)生產(chǎn)生興趣，把樣本給到思路迪。正因?yàn)檫@樣的合作，才有了思路迪全球最大的肝癌原代細(xì)胞庫。 2012年7月，思路迪獲得1000萬元天使投資。為了聚集精力，回歸診斷和新藥研發(fā)，熊磊砍掉一直貢獻(xiàn)營收的外包業(yè)務(wù)，專心做起了研發(fā)。 這讓本就捉襟見肘的公司賬面更加緊張。由于做肝癌樣本庫，實(shí)驗(yàn)室一度擴(kuò)張到20多人，加上沒有了外包收入，天使投資的錢迅速消耗。 每天早晨6點(diǎn)到晚上12點(diǎn)，大家窩在實(shí)驗(yàn)室做實(shí)驗(yàn)。悶熱的辦公室沒有空調(diào)，因?yàn)橐螌?shí)驗(yàn)室用電。 將近一年，融資未有進(jìn)展。熊磊解釋整個(gè)行業(yè)沒有蘇醒。 「大家都不知道你做的精準(zhǔn)醫(yī)療，標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的藥物開發(fā)是個(gè)什么玩意兒，就像90年代的時(shí)互聯(lián)網(wǎng)，融資特別艱難?！?/p> 轉(zhuǎn)折發(fā)生在2013年年底。當(dāng)時(shí)國家科技部、財(cái)政部、中科院聯(lián)合支持，倡導(dǎo)建立移動(dòng)標(biāo)本庫、活細(xì)胞模型和動(dòng)物模型，開發(fā)個(gè)性化藥物。當(dāng)時(shí)，思路迪已經(jīng)建成200株活的肝癌細(xì)胞模型標(biāo)本庫。 大部分肝癌手術(shù)將標(biāo)本切除后廢棄或凍死。思路迪將鮮活的標(biāo)本帶到實(shí)驗(yàn)室，制作成活體細(xì)胞模型，用于藥物篩查和新藥研發(fā)。每個(gè)細(xì)胞株帶有不同突變圖譜，當(dāng)藥物作用于細(xì)胞株，可以獲得敏感性數(shù)據(jù)，反映出基因突變的患者對(duì)藥物的反應(yīng)。 這種開發(fā)的模式，在用藥前選擇了更為精準(zhǔn)的人群，可增加藥物研發(fā)的成功率，而且還有可能縮短臨床試驗(yàn)時(shí)間。 目前，這種方式已經(jīng)成為新藥研發(fā)的重要趨勢之一。 ▲制圖：彭瑞 2014年3月，急需資金的思路迪完成A輪融資，2700萬元，解了燃眉之急。 思路迪CEO龔兆龍2014年10月加入思路迪，他在FDA有10年新藥評(píng)審的經(jīng)驗(yàn)，后來擔(dān)任百濟(jì)神州副總裁。他之所以加入，與思路迪使用精準(zhǔn)醫(yī)療的理念開發(fā)藥物有很大關(guān)系，因?yàn)檫@對(duì)新藥研發(fā)支撐意義很大。 龔兆龍的加入在很大程度上加速了思路迪新藥開發(fā)的速度。 據(jù)龔兆龍介紹，由于中國肝癌患者多，建立肝癌細(xì)胞庫具有天然優(yōu)勢。但這首先要有醫(yī)院提供樣本支持；其次有一定技術(shù)門檻，患者術(shù)后標(biāo)本要在短時(shí)間內(nèi)拿到實(shí)驗(yàn)室做分離、傳代；并且也有時(shí)間壁壘，從一個(gè)活體細(xì)胞到可傳代細(xì)胞株，需要培養(yǎng)近一年。目前，思路迪已經(jīng)培養(yǎng)了1000多株。
2015年1月，時(shí)任美國總統(tǒng)的奧巴馬宣布了精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃，致力于治愈癌癥與糖尿病，撥款2.15億美元支持。這里的精準(zhǔn)醫(yī)療主要是指基于腫瘤的分子標(biāo)志物，測試靶向組合療法，即通過挖掘腫瘤中的異?；?，進(jìn)行針對(duì)性的治療。 同年2月，科技部召開國家精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專家會(huì)議，決定在2030年前投入600億元支持精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域。 精準(zhǔn)醫(yī)療的風(fēng)漸漸起來了。 精準(zhǔn)醫(yī)療下檢測、治療、新藥研發(fā)領(lǐng)域浪潮翻涌，各類融資不斷。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前A股市場精準(zhǔn)醫(yī)療概念股就多達(dá)15家。 21世紀(jì)之后進(jìn)入臨床的靶向治療、免疫療法因都只針對(duì)特定癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞，治療效果更加精準(zhǔn)，都屬于精準(zhǔn)醫(yī)療范疇。 不過，從全球范圍內(nèi)來看，目前靶向治療和免疫療法專利擁有者主要來自國外大的制藥公司：針對(duì)肺癌的有阿斯利康公司的吉非替尼，針對(duì)乳腺癌的有輝瑞制藥的帕博西尼，PD-1抗體有百時(shí)美施貴寶（BMS）公司研發(fā)的Nivolumab（商品名Opdivo），等PD-L1抗體有羅氏公司的Atezolizumab（商品名Tecentriq）。 2015年年初，思路迪獲得了6000萬元的A+輪融資，開始采買二代測序儀，招募更多的專業(yè)人才。 加入思路迪前，在哈佛大學(xué)DFCI癌癥研究中心工作了近5年，現(xiàn)思路迪診斷研發(fā)負(fù)責(zé)人李福根博士負(fù)責(zé)診斷平臺(tái)產(chǎn)品研發(fā)。 思路迪診斷平臺(tái)的產(chǎn)品包括，針對(duì)各種實(shí)體瘤的組織和血液樣本的基因檢測產(chǎn)品，以及腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的同伴診斷研究服務(wù)（針對(duì)未上市藥品，思路迪可提供臨床試驗(yàn)服務(wù)，通過同伴診斷檢測篩選入組患者）等。 龔兆龍介紹，完成了標(biāo)志物的研究后，進(jìn)入到新藥開發(fā)的階段，臨床開發(fā)能力是思路迪的核心競爭力之一。 很多創(chuàng)新藥，尤其是腫瘤免疫方面的藥物，沒有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，就不容易控制風(fēng)險(xiǎn)。這需要團(tuán)隊(duì)隨時(shí)把握全球最新動(dòng)向，知曉全球類似的臨床試驗(yàn)情況，由醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)撰寫臨床方案，提示實(shí)驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)控制，又需要臨床運(yùn)營團(tuán)隊(duì)在方案執(zhí)行中和患者、醫(yī)院、CRO（Contract Research Organization 藥物研發(fā)外包服務(wù)公司）做好協(xié)調(diào)。 他舉例說，每一個(gè)做臨床試驗(yàn)的患者都有嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。曾經(jīng)有個(gè)試驗(yàn)患者做了手術(shù)，擔(dān)心出現(xiàn)凝血情況，就服用了活血化淤的中藥。而入組標(biāo)準(zhǔn)有一條是，如果使用抗凝聚藥物就需要出組。 到底患者要不要出組，以保證試驗(yàn)質(zhì)量？醫(yī)療團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人找出設(shè)置這條標(biāo)準(zhǔn)的原因：避免患者臨床使用抗凝聚而產(chǎn)生大出血。但實(shí)際臨床可采用一些活性較低的抗凝聚產(chǎn)品，例如阿司匹林。而患者服用中藥的抗凝作用比阿司匹林還低，可以不出組。 2015年7月，思路迪獲得1.46億元的B輪投資，加速了整個(gè)團(tuán)隊(duì)在新藥研發(fā)的腳步。 思路迪做細(xì)胞庫也好，做診斷平臺(tái)也好，最終還是為了更好地研發(fā)新藥。熊磊相信未來在中國做仿制藥公司的前途有限，中國醫(yī)藥公司最終要回到創(chuàng)新藥的路子上來。 目前，思路迪在積極地尋找可以合作的腫瘤免疫藥物開發(fā)公司。2014年，F(xiàn)DA授權(quán)加速批準(zhǔn)Keytruda（pembrolizumab）為治療對(duì)其他不再反應(yīng)的晚期或不可切除黑色素瘤。Keytruda是第二個(gè)被批準(zhǔn)的阻斷PD-1通路的藥物。 ▲制圖：彭瑞 腫瘤免疫治療是通過激活人體自身被腫瘤抑制的免疫細(xì)胞來消滅腫瘤細(xì)胞的。在人體的免疫系統(tǒng)中，有一種重要的免疫細(xì)胞叫T細(xì)胞，有害物質(zhì)侵入時(shí)，會(huì)誘發(fā)免疫反應(yīng)，消滅異物。 當(dāng)人體出現(xiàn)腫瘤時(shí)，腫瘤細(xì)胞表達(dá)一種叫PD-L1的蛋白，它會(huì)與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，從而阻礙T細(xì)胞的活性，最終導(dǎo)致人體免疫系統(tǒng)無法識(shí)別腫瘤，進(jìn)而使得腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。 而當(dāng)抗體藥物與PD-1或者PD-L1結(jié)合之后，就會(huì)阻擋二者的結(jié)合，使得T細(xì)胞正常行使免疫功能，最終殺死腫瘤細(xì)胞。 「腫瘤免疫藥物所表現(xiàn)出來的療效，是別的治療手段沒法比的，這個(gè)方向讓人類看到治愈腫瘤的曙光，我們必須要進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域?qū)ふ液献骰锇椤！过徴堈f。 2015年年底，思路迪與蘇州康寧杰瑞就新一代PD-L1抗體KN035生物制劑達(dá)成合作開發(fā)的協(xié)議。 康寧杰瑞臨床前的開發(fā)基本完成了，思路迪與之合作的主要內(nèi)容是后面的全球臨床研發(fā)和商業(yè)化環(huán)節(jié)。 熊磊告訴新經(jīng)濟(jì)100人，區(qū)別于其他上市的PD-L1抗體，KN035生物制劑是一種可以直接皮下注射，常溫存儲(chǔ)的抗體藥物。常規(guī)抗腫瘤抗體藥物以靜脈注射為主，KN035皮下注射的特殊方式跟很多人自己打胰島素一樣方便。這種方式不但可以降低腫瘤患者心理壓力，在后續(xù)維持治療時(shí)還無需去門診，大幅降低治療費(fèi)用。 目前該藥已經(jīng)完成I期臨床，正在啟動(dòng)III期臨床。美國和日本的III期臨床實(shí)驗(yàn)也在后續(xù)啟動(dòng)中。 「醫(yī)藥創(chuàng)新，離開全球標(biāo)準(zhǔn)是不可能成的。如果沒在美國做臨床實(shí)驗(yàn)，那醫(yī)生對(duì)你的品質(zhì)可能會(huì)打個(gè)問號(hào)?！?/p>
「做藥物研發(fā)，為什么別人要花十幾億美元，因?yàn)樽鍪畟€(gè)試驗(yàn)可能只能成功一個(gè)，而我們最重要一點(diǎn)是做資源整合提高開發(fā)效率和成功率。」熊磊說。 思路迪一直給自己的定位是平臺(tái)型公司，整合臨床前和臨床早期的藥物品種，和藥廠、CRO合作。除了上文提到的KN035生物制劑，還有一款新藥也是采用合作的方式，「高效」是思路迪追求的一個(gè)目標(biāo)。 思路迪也不排除自主研發(fā)。目前，思路迪自主研發(fā)了一款針對(duì)肝癌的激酶抑制劑，這款藥物是龔兆龍帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)利用肝癌細(xì)胞庫做生物標(biāo)記物而成，預(yù)計(jì)2018年年底進(jìn)入臨床階段。 熊磊概括思路迪新藥業(yè)務(wù)的三個(gè)核心組織能力： 第一是腫瘤藥物標(biāo)志物的識(shí)別、判斷和選擇能力； 第二是臨床試驗(yàn)的強(qiáng)運(yùn)營管理能力； 第三是營銷能力，把藥賣給正確的患者使用，要擁有大量專業(yè)的醫(yī)學(xué)和市場銷售人員進(jìn)行溝通。 也正因此，思路迪在2015年的時(shí)候，就組織了一個(gè)近百人的營銷隊(duì)伍，遍布全國近20個(gè)省市。 「普通營銷，可能和醫(yī)生搞好關(guān)系就好了，但是腫瘤藥物非常專業(yè)，要給醫(yī)生提供診斷方法、新藥知識(shí)等整套體系，不斷和醫(yī)生溝通，推動(dòng)最新知識(shí)的運(yùn)用。」 萬事開頭難。 熊磊清晰記得醫(yī)生推薦的第一個(gè)患者，來自溫州。這個(gè)患者患有罕見的前列腺肉瘤，惡性程度非常高，一般患者只能活3-6個(gè)月，而且沒有什么標(biāo)準(zhǔn)的治療方式。 患者妻子想隱瞞病情，所以不想讓她先生化療，后來醫(yī)院的醫(yī)生就推薦了思路迪的檢測，并使用了檢測結(jié)果推薦的某個(gè)藥廠藥物，最終患者延長到了10-12個(gè)月壽命。而整個(gè)治療過程花了不到8萬元，據(jù)患者家屬說，前期在各地的診療花了70多萬元。 「醫(yī)院的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，你推薦的藥物和指導(dǎo)的治療真正有效，他就會(huì)逐漸信任你?！?/p> 現(xiàn)思路迪戰(zhàn)略市場部負(fù)責(zé)人蔡平原是臨床醫(yī)療專業(yè)，在西安楊森負(fù)責(zé)過銷售業(yè)務(wù)。他加入思路迪之后，強(qiáng)調(diào)「聚焦」，將原有的十幾個(gè)癌癥產(chǎn)品縮減到三四個(gè)，主要針對(duì)包括肝癌在內(nèi)的消化道腫瘤、肺癌等實(shí)體瘤。 思路迪通過各種學(xué)術(shù)會(huì)議，將國內(nèi)外先進(jìn)醫(yī)學(xué)原理介紹給醫(yī)生，在各個(gè)城市啟動(dòng)研究項(xiàng)目。比如一個(gè)城市和十幾個(gè)醫(yī)生合作，做肺癌患者的動(dòng)態(tài)監(jiān)測，給出檢測的具體治療數(shù)據(jù)，提示藥物療效證據(jù)。而且這些數(shù)據(jù)同時(shí)可以作為學(xué)術(shù)課題研究進(jìn)行發(fā)表，也是醫(yī)生們非常愿意接受的方式。 「中國醫(yī)療的生態(tài)環(huán)境越來越好，最終一定會(huì)走向?qū)W術(shù)營銷。雖然還有很多人跟我們說，（學(xué)術(shù)營銷）不接地氣。但是，我認(rèn)為中國醫(yī)生在改變，中國患者在改變。移動(dòng)醫(yī)療對(duì)中國患者知識(shí)獲取影響非常大?！剐芾谡f。 目前思路迪已經(jīng)和200家三甲醫(yī)院有合作，診斷業(yè)務(wù)包含了：腫瘤輔助診斷、腫瘤遺傳診斷及通用藥物的同伴診斷。 「我們要做中國深度，全球廣度?！剐芾谶@個(gè)瘦瘦高高的創(chuàng)始人堅(jiān)定地說。對(duì)于整個(gè)中國醫(yī)藥創(chuàng)業(yè)領(lǐng)域的未來，他很有信心。 2017年11月，思路迪宣布完成6.7億元融資。 ▲制圖：彭瑞 全球市值在1000億美元以上的醫(yī)藥公司已有十多家，這和互聯(lián)網(wǎng)公司「一山不容二虎」的情況有很大差別。因?yàn)橹扑庨T檻比較高，不能一家通吃。熊磊認(rèn)為未來，中國也將誕生千億美元的醫(yī)藥公司。 在上海工作的陳梓（化名）最近經(jīng)常要往返香港內(nèi)陸，他患有肺癌，之前做過傳統(tǒng)治療，副作用大，最后癌細(xì)胞還轉(zhuǎn)移了。后來他聽說了免疫療法，就去香港打PD-1抗體，每次打針30分鐘左右，一個(gè)療程4針，大概需要20萬人民幣。 陳梓做過研究，他說美國前總統(tǒng)卡特就是用免疫療法殺死黑色素瘤的。「再過幾年會(huì)有更厲害的技術(shù)出來，肺癌能治愈也說不定呢?！?/p> |
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