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已獲批的PD-1免疫療法藥物在臨床上只對(duì)35%黑色素瘤患者有明顯效果，因此這種療法的改善空間仍然很大。 “共生微生物與轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的抗- PD-1療效關(guān)系很大，“芝加哥大學(xué)研究學(xué)者在他們的最新發(fā)表文章中陳述，16名對(duì)治療有反應(yīng)的患者體內(nèi)的長(zhǎng)雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）、產(chǎn)氣科林斯菌（Collinsella aerofaciens）和屎腸球菌（Enterococcus faecium）比其他26名患者更為活躍。 從現(xiàn)象中，研究人員推測(cè)，特定的腸道細(xì)菌似乎增強(qiáng)了T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境的能力和癌細(xì)胞殺傷力，從而使機(jī)體對(duì)免疫治療產(chǎn)生持久且旺盛的反應(yīng)。 “腸道菌群的影響力比我們之前想象的要深刻得多，”芝加哥大學(xué)癌癥免疫療法教授Thomas Gajewski博士說。 這項(xiàng)研究是2015年Gajewski實(shí)驗(yàn)室發(fā)表的首篇“特定腸道細(xì)菌可提高免疫療法效力”的進(jìn)一步補(bǔ)充。在2015年文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)結(jié)合口服雙歧桿菌的小鼠抗PD-L1治療效果顯著。 如今，這篇文章的研究重點(diǎn)是人類——38名接受nivolumab或 pembrolizumab（抗-PD-1相關(guān)藥物）檢查點(diǎn)抑制劑和4名接受ipilimumab（抗-CTLA4相關(guān)藥物）治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。 “早期的小鼠研究是一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)。在此之前我們一直認(rèn)為微生物可能只是次要因素，癌細(xì)胞阻撓免疫系統(tǒng)工作應(yīng)該是一個(gè)多重效應(yīng)，”Gajewski說?！暗窃谶@項(xiàng)最新研究中，我們發(fā)現(xiàn)，腸道菌群是預(yù)測(cè)患者免疫反應(yīng)的重要指標(biāo)。” 研究者們將注意力集中在了8種“有益”細(xì)菌和2種“有害”細(xì)菌。有益細(xì)菌在對(duì)治療有反應(yīng)的患者身上更為常見，反之，有害細(xì)菌是對(duì)療效無應(yīng)答患者腸道的優(yōu)勢(shì)菌。 考慮到細(xì)菌宿主的個(gè)體差異，研究人員聯(lián)合使用16S rRNA測(cè)序、宏基因組shotgun測(cè)序和Q-PCR三種不同方法確定了微生物的基因序列。有益細(xì)菌比率較高的患者都顯現(xiàn)出了較好的臨床反應(yīng)，即腫瘤體積明顯縮小。 為了確認(rèn)人類腸道細(xì)菌是否直接影響治療效果，研究人員做了一個(gè)小型測(cè)試，分別收集3名響應(yīng)治療和3名不響應(yīng)治療的受試者的糞便細(xì)菌。將這些細(xì)菌移植給無菌小鼠（因?yàn)檫€不能用人做試驗(yàn)）。兩周后，對(duì)小鼠進(jìn)行黑色素細(xì)胞移植處理。 2只移植了“有益”細(xì)菌的小鼠腫瘤生長(zhǎng)緩慢，2只移植了“有害”細(xì)菌的小鼠腫瘤生長(zhǎng)迅速。用PD-1阻斷藥物處理小鼠，只有移植了“有益”細(xì)菌的小鼠有反應(yīng)，即腫瘤呈現(xiàn)皺縮。 在1月5日出版的《Science》雜志中，除了芝加哥大學(xué)的這篇文章以外，還有另外兩篇也報(bào)道了不同腸道細(xì)菌對(duì)免疫治療的促進(jìn)作用，法國(guó)Gustave Roussy 癌癥學(xué)院（Gustave Roussy Cancer Campus in Villejuif, France）的文章【2】鑒定出Akkermansia muciniphila（Akk菌）是一種有抗腫瘤效果的“益生菌”；德克薩斯MD安德森癌癥中心的文章【3】論證了Faecalibacterium和Clostridiales兩種菌對(duì)抗-PD-1免疫療法的積極影響。 “這些研究結(jié)果表明，腸道菌群是抗腫瘤免疫反應(yīng)的主要因素，如果得不到細(xì)菌支持，免疫反應(yīng)似乎就永遠(yuǎn)無法開啟，”Gajewski。 這些研究結(jié)果吸引了全世界的目光，把癌癥治療推向了一個(gè)新的領(lǐng)域：必須開展以益生菌為基礎(chǔ)的免疫療法增效試驗(yàn)。研究人員稱，希望能在2018年推出雙歧桿菌的相關(guān)臨床試驗(yàn)。 未來，不止這些細(xì)菌，科學(xué)家們還將繼續(xù)擴(kuò)大搜索版圖，明確列出對(duì)癌癥患者有益或有害的腸道細(xì)菌表。 （注：本中提及菌種未經(jīng)醫(yī)生同意，不可擅自服用） 參考文獻(xiàn)： |
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