⊙作者：張水寒，梁雪娟，劉浩，萬丹，戶田光胤，陳林，周融融，黃璐琦

⊙編輯：一墨

（1）藥材標準化

中藥作為生物資源，不同產(chǎn)地，不同生長年限、不同采收期、野生與栽培藥材質(zhì)量差異巨大。標準化藥材需在符合《中國藥典》、部頒標準和地方標準的基礎(chǔ)上，以道地產(chǎn)區(qū)或主產(chǎn)區(qū)為固定產(chǎn)區(qū)，在采收及初加工過程中去除非藥用部分及異物，制定標準化的浸膏得率、指紋圖譜、有效成分含量及有毒有害物質(zhì)的限量范圍，規(guī)定藥材混批調(diào)配的投料方法，保證批次之間的均一。目前有些配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)控制藥材源頭即固定藥材基地，開展中藥材追溯管理體系的建設(shè)。有倉儲的企業(yè)可借鑒日本津村原料勾兌方法，將貯存幾年符合藥典標準藥材進行勾兌，確保藥材質(zhì)量的穩(wěn)定、均一。

圖4  以淫羊藿苷為指標的不同產(chǎn)地、貯藏時間粗毛淫羊藿藥材勾兌投料控制

（2）工藝規(guī)范化

在實際生產(chǎn)中，原料前處理、提取分離、濃縮干燥、制粒成型的各生產(chǎn)環(huán)節(jié)，均能影響產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣。辨析各制藥單元工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)系，優(yōu)化工藝參數(shù)及控制限，制訂工藝關(guān)鍵質(zhì)量控制點，規(guī)范各生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)。針對中藥標準煎液的品種，并充分考慮企業(yè)的生產(chǎn)效益和生產(chǎn)成本，優(yōu)選適宜的方法和技術(shù)，最終確定工藝參數(shù)，

a.原料的前處理規(guī)范化凈制：藥材采收后，經(jīng)過揀選、清洗、切制、修整等適宜的初加工，采用適宜的方法和技術(shù)迅速干燥，制定凈選操作規(guī)范，保證臨床用藥安全有效。切制：考察飲片的厚薄、長短對有效成分（指標成分）溶出率、對輔料吸收程度及其含水量等相關(guān)因素的影響，制定合理的切制方法與工藝條件。切制大小符合《中國藥典》飲片或各省炮制規(guī)范的有關(guān)要求。

b.炮制規(guī)范化根據(jù)臨床用藥需要，考察溫度、時間、投料量、輔料用量及輔料質(zhì)量等相關(guān)因素對主要有效成分（或指標成分）的影響，制定合理的炮制工藝條件，建立工藝穩(wěn)定的控制標準。炮制方法應(yīng)符合國家標準及炮制規(guī)范。

c.煎煮工藝標準化煎煮工藝在繼承創(chuàng)新基礎(chǔ)上，以量化模型取代傳統(tǒng)經(jīng)驗，規(guī)范煎煮次數(shù)、加水量、煎煮時間等工藝參數(shù)，實現(xiàn)規(guī)范化、規(guī)?；a(chǎn)。目前生產(chǎn)企業(yè)多經(jīng)優(yōu)化采用多功能提取罐加6～10倍量水煎煮2次，每次1～2h，得到浸膏量用規(guī)格控制提取工藝的產(chǎn)出量，用成分含量規(guī)格控制制粒工藝的原輔料比，雙重指標四重指數(shù)（含量上下限）保障煎液制品的穩(wěn)定性和有效性，控制在±30%的幅度。含揮發(fā)油飲片在提取過程根據(jù)需要先收集揮發(fā)油，揮發(fā)油以噴入或包合加入顆粒中。

d.固液分離傳統(tǒng)煎煮中常采用趁熱過濾的方法，濾材一般為無紡布。隨著科技進步，具有高效、節(jié)能、綠色等特點的高速離心和膜分離技術(shù)取代傳統(tǒng)過濾方法。膜分離技術(shù)雖已在日本漢方藥的生產(chǎn)中推廣應(yīng)用，但在國內(nèi)運用還不成熟。目前我國工業(yè)化生產(chǎn)常采用趁熱高速離心方法制備煎液及配方顆粒，高速離心工藝參數(shù)中藥液相對密度、離心轉(zhuǎn)速等是重要的控制點。

槐米熱離與槐米冷離總成分有顯著性差異P≤0.05

圖5  冷熱離心中藥成分差異的比較（以黃連、葛根及槐米為例）

e.濃縮工藝中藥濃縮工藝中設(shè)備方法及提取液的濃縮比是重要的控制點。減壓濃縮法因其適用于含熱敏性成分藥液的濃縮，具有蒸發(fā)效率、濃縮時間短的特點，在生產(chǎn)中被廣泛采用。濃縮比根據(jù)生產(chǎn)工藝與設(shè)備確定，噴霧干燥藥液濃縮相對密度約為1.02~1.08（60℃），真空干燥藥液濃縮相對密度約為1.20～1.35（60℃）。

f.干燥工藝中藥干燥方法有噴霧干燥、真空干燥和冷凍干燥。噴霧干燥所得顆粒多為中空球狀顆粒，松密度在200~600kg·m-3，具有良好溶解性、分散性和流動性，適合熱敏性物料，是配方顆粒工業(yè)化常用的干燥方法。真空干燥和冷凍干燥因耗時長，能耗高，應(yīng)用不廣泛；對于含糖類、脂肪類少的品種可加入5%~15%輔料噴霧干燥；含糖量大的品種，可采用隧道式真空干燥。

g.制粒工藝制粒方法有濕法制粒和干法制粒。干法制粒較濕法制粒能縮短工藝路線，減少輔料用量，制成顆粒外觀形狀及溶解性均較好，特別適合于濕敏性、極易溶性、含糖類等特殊中藥物料，也是中藥配方顆粒制粒生產(chǎn)中的主要工藝，能提高生產(chǎn)效力，降低勞動成本，減少單服劑量。

（3）生產(chǎn)智能化

中藥制備過程質(zhì)量控制包括藥材前處理，提取、分離、濃縮、干燥、成型等制藥單元工藝。有條件企業(yè)可通過集成DCS控制技術(shù)和網(wǎng)絡(luò)、計算機等技術(shù)，對提取、濃縮等工段的生產(chǎn)過程進行全面監(jiān)控，應(yīng)用近紅外在線監(jiān)控集成式程控光譜預(yù)處理系統(tǒng)，對原料藥材質(zhì)量檢測、提取、濃縮和物料混合等生產(chǎn)過程及成品進行智能化檢測，建立NIR光譜與質(zhì)控指標之間多元校正模型，明確快速檢測相應(yīng)環(huán)節(jié)質(zhì)控參數(shù)和質(zhì)量評價指標，實現(xiàn)NIR分析技術(shù)從原料到生產(chǎn)工藝的全過程快速質(zhì)量控制和監(jiān)測方法，有效地監(jiān)控和追蹤藥品質(zhì)量。

（4）質(zhì)量標準化

中藥配方顆粒是中藥飲片經(jīng)水煎煮后直接從飲片中獲得水溶性成分，對飲片中的脂溶性或揮發(fā)性成分提取含量少，無法用標準物質(zhì)即“標準飲片”來實現(xiàn)對其藥效物質(zhì)群的整體控制，因此，采用“標準煎液”作為標準物質(zhì)進行對照，中藥配方顆粒的所有藥學(xué)研究均須與標準煎液進行比較，以建立統(tǒng)一規(guī)范的質(zhì)量標準，保證與標準煎液質(zhì)量的一致性。

a.名稱統(tǒng)一確定為“XX（飲片）/XX經(jīng)典名方”標準煎液品。如當歸標準煎液品。

b.來源注明所需藥材的主產(chǎn)區(qū)、藥用植物基源、炮制品種名稱等。

c.制法經(jīng)優(yōu)選提取分離、濃縮干燥、制粒成型的工藝研究及3批達到生產(chǎn)規(guī)模的量產(chǎn)品工藝技術(shù)條件有關(guān)參數(shù)積累而制訂制法，記述工藝的制備過程及參數(shù)。

d.性狀特征根據(jù)對所生產(chǎn)的樣品性狀描述外觀性狀色澤、表面特征、質(zhì)地以及氣、味，即顏色、氣味和味道。

e.薄層鑒別中藥配方顆粒是以水為溶媒經(jīng)提取獲得，其鑒別對象為飲片的水提取物，與本“標準煎液”標準中的薄層鑒別為依據(jù)進行鑒別。薄層鑒別方法參照《中國藥典》2015年版四部收載的薄層鑒別方法項下要求進行試驗。

f.檢查項水分、灰分、浸出物（包括總有效成分群即揮發(fā)油、總生物堿、總皂苷、總黃酮、總蒽醌、總多糖、總氮等指標，并制定其限量標準）、重金屬、砷鹽、農(nóng)殘測定方法參照了《中國藥典》2015年版四部各項下要求。

增加檢查項具體量化指標的考察，提高其專屬性。有毒成分的限量指標參照國際標準及通用的檢測方法，應(yīng)有閾值。

g.微生物限度參照《中國藥典》2015年版四部，顆粒劑項下微生物限度要求。

2.2.4.8特征圖譜或指紋圖譜采用標準煎液作為隨行對照，待測樣品的圖譜與隨行對照圖譜比較，應(yīng)具有保留時間一致的特征峰，反映煎液的特征信息，具有專屬性與整體鑒別性。

h.含量測定建立以標準煎液為對照的有效成分（或指標成分）含量測定，一測多評法和多指標成分測定方法，并制定其限量標準。

（5）包裝規(guī)格化

包裝應(yīng)注明：品名，來源、產(chǎn)地、規(guī)格、浸膏量規(guī)格、成分含量規(guī)格、日服用量折算成生藥量（應(yīng)與傳統(tǒng)湯劑相當）規(guī)格。建立完整科學(xué)的效期標準及信息化條碼溯源管理體系。對產(chǎn)品編碼、包裝標識、追溯賦碼、信息采集、索證索票、市場準入等追溯管理基本制度，構(gòu)建質(zhì)量溯源體系，形成藥品質(zhì)量倒追機制，保障用藥安全與有效。

（6）倉儲信息化

根據(jù)批量、多品種、周轉(zhuǎn)快的中藥配方顆粒流轉(zhuǎn)特點，建立科學(xué)的倉庫管理標準；引入ISO9000管理體系，實施標準化管理；做好“倉庫裝卸自動化”與“收貨、發(fā)貨、倉存管理智能化”的工作；企業(yè)在原有的儲存、保管功能基礎(chǔ)上，增加分揀、配貨、包裝、加工、配送等增值服務(wù)功能；建立網(wǎng)點和配送體系，實現(xiàn)倉儲信息化，保證藥品庫存的暢通。

2.3  療效保障的問題

標準煎液作為標準物質(zhì)存在的意義一方面在于保證配方顆粒的規(guī)范化生產(chǎn)及質(zhì)量標準控制，另一方面，能保證配方顆粒與傳統(tǒng)中藥湯劑在臨床上的等效。因此，滿足作為標準參照物的基本條件，首先應(yīng)該是所建立的標準煎液與傳統(tǒng)湯劑在臨床上等效。目前標準煎液尚未得到有效的推廣，究其根本是其與傳統(tǒng)湯劑的差異規(guī)律等的基礎(chǔ)研究不足。有必要從化學(xué)成分的差異、藥理活性差異及臨床療效差異等方面，對標準煎液和傳統(tǒng)湯劑進行一致性評價的研究，以保證標準煎液及中藥配方顆粒的療效。

（1）標準煎液與傳統(tǒng)湯劑化學(xué)成分的對比研究

a.指紋圖譜評價標準煎液與傳統(tǒng)湯劑化學(xué)成分從化學(xué)成分的角度探討標準煎液與傳統(tǒng)湯劑的異同，是尋找臨床療效和藥理藥效研究差異的物質(zhì)基礎(chǔ)。指紋圖譜的對比研究是目前最主要的研究手段，具有整體性、全面性、層次性、關(guān)聯(lián)性和動態(tài)性的特點，特別適合中醫(yī)藥復(fù)雜體系。運用TLC、HPLC、NMR、MS、UV、IR、X-衍射、HPCE等檢測方法建立多維指紋圖譜。以淫羊藿配方顆粒為示例建立6個生產(chǎn)企業(yè)的HPLC指紋圖譜，識別11個共有峰，其中5號、6號、7號、8號、9號和10號峰分別是淫羊藿苷A、朝藿定A、朝藿定B和朝藿定C等黃酮類活性物質(zhì)，既可用質(zhì)量標準控制，又能體現(xiàn)藥物活性特征。

5.icariinA;6.epimedinA;7.epimedinB;8.epimedinC;9.icariin;10.sagittatosideA

圖6  淫羊藿配方顆粒與標準煎液的HPLC指紋圖譜表征

b.生物效應(yīng)評價標準煎液與傳統(tǒng)湯劑化學(xué)成分的研究生物效應(yīng)評價與指紋圖譜的融合，通過表征有效成分或有效組分的理化特征，直接將化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)與藥效相結(jié)合，尋找生物標識物，辨識與藥效相關(guān)的主要特征峰，建立基于量效關(guān)聯(lián)的多維化學(xué)-生物特征指紋圖譜，形成既能充分體現(xiàn)中醫(yī)用藥理論精華，又蘊含現(xiàn)代藥物活性特征，從整體綜合把握藥物作用特征。以杜仲葉DPPH-HPLC抗氧化活性成分在線分析模型為例，表征杜仲葉中抗氧化活性成分特征指紋圖譜，識別7個具有抗氧化作用的特征峰，經(jīng)鑒定分別是京尼平苷酸、咖啡酸、綠原酸、阿魏酸、槲皮素-3-O-桑布雙糖苷、蘆丁、異槲皮苷。所建立的生物特征指紋圖譜既可用質(zhì)量標準控制，又能用于藥物活性識別，闡明中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ),實現(xiàn)中藥質(zhì)量和療效的科學(xué)化、規(guī)范化評價。

1.京尼平苷酸；2.咖啡酸；3.綠原酸；4.阿魏酸；5.槲皮素-3-O-桑布雙糖苷；6.蘆??；7.異槲皮苷

圖7  杜仲葉甲醇提取物的HPLC-UV和DPPH-HPLC-UV圖

（2）標準煎液與傳統(tǒng)湯劑藥理活性的對比研究

以標準煎液與傳統(tǒng)湯劑為研究對象，從整體動物、離體組織器官、細胞和分子水平，建立多層次的藥理效應(yīng)評價體系；運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，研究標準煎液多成分、多靶點與疾病間復(fù)雜網(wǎng)狀關(guān)系，構(gòu)建活性成分-靶點-通路完整網(wǎng)構(gòu)圖，分析研究多靶點作用及其潛在治療作用的特性；通過體內(nèi)外代謝成分相關(guān)性研究，闡述臨床用量的機制，評價藥效的一致性，深入、系統(tǒng)地研究單味配方顆粒、標準煎液與傳統(tǒng)湯劑臨床應(yīng)用的一致性。

（3）標準煎液與傳統(tǒng)湯劑臨床療效的對比研究

選擇有豐富臨床應(yīng)用基礎(chǔ)、適用癥及觀測指標明確、市場需求大的《傷寒論》、《金匱要略》等經(jīng)典名方為研究載體，以標準煎液或日本漢方湯劑為參照物，遵循循證醫(yī)學(xué)思想和DME原則，通過標準化、規(guī)范化的實施過程，系統(tǒng)、客觀的評價經(jīng)典名方及配方顆粒的安全性和有效性，構(gòu)建中醫(yī)特色的評價體系。同時建立安全性、有效性觀察站，通過大樣本規(guī)范的臨床研究資料反饋，進一步了解配方顆粒的安全性信息，新的適應(yīng)癥、用藥劑量與療程、藥物相互作用等信息，以保證臨床用藥的精準和安全。

單味配方顆粒臨床應(yīng)用已有20年歷史，除傳統(tǒng)認為具有增效減毒作用的共煎藥對外（例半夏、甘草），單煮與混煎的臨床療效是否有差異至今沒有定論。筆者認為中藥的“氣味功效”是其固有性質(zhì)，不因單方、復(fù)方或組方不同而有所改變。方劑的“七情和合”也應(yīng)該是中藥作用于人體之后功效的相互配合和影響。目前的實驗數(shù)據(jù)也只能表明部分藥物混煎可增加有效物質(zhì)的溶出，但這并沒有質(zhì)的不同。所以，單味配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑及中醫(yī)藥基本理論并無悖逆。

遵循“簡、便、驗、廉”的原則，發(fā)揮中藥標準煎液的經(jīng)濟價值和社會價值。日本津村“湯劑”取《傷寒論》中1/3處方量藥材，經(jīng)切制成1~2cm大小，加10~12倍量水循環(huán)動態(tài)提取一次1小時，固液高效分離，減壓濃縮，噴霧干燥，制粒成型，平均浸膏得率一般為20%~25%。國內(nèi)企業(yè)單味藥材按《中國藥典》方法切制2~3cm，加水煎煮2次，第一次6倍水煎煮1.5h，第二次4倍水煎煮1h，合并煎液，固液高效分離，減壓濃縮，噴霧干燥，制粒成型，平均浸膏得率一般也為20%~25%，但能源消耗增加1~2倍。在中藥資源日漸匱乏的今天，借鑒國內(nèi)外先進技術(shù)和方法，充分發(fā)揮藥材資源的利用率，節(jié)約能源是中藥產(chǎn)業(yè)長久發(fā)展的基本方向。

遵循傳統(tǒng)原則，繼承創(chuàng)新，發(fā)揮優(yōu)勢和特色。中藥標準煎液是在我國中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展與世界接軌的背景下提出，作為中藥配方顆粒的參照物，中藥標準煎液更多考慮與傳統(tǒng)湯液的等效性與等量性：原料藥材來源規(guī)范化，保證了質(zhì)量的有效性和均一性；生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵節(jié)點控制與全過程的監(jiān)控，保證了生產(chǎn)的均一、穩(wěn)定和有效；基于特征指紋圖譜和有效組分的質(zhì)量標準，反映了中醫(yī)藥整體特點；倉儲信息化和包裝規(guī)格化方便了臨床的精準調(diào)配和運輸。因此，以中藥標準煎液為參考和指導(dǎo)的產(chǎn)品具有中醫(yī)藥特色，更適宜推廣應(yīng)用，中藥標準煎液質(zhì)量標準體系的構(gòu)建可提質(zhì)增效，產(chǎn)生更大的社會效益和經(jīng)濟效益。同時提高中藥湯劑的科學(xué)水平和國際認知度，推動中藥標準化的發(fā)展進程。