最近，我們的微信群里有很多醫(yī)生提出來該如何正確評(píng)估患者卵巢功能的問題，于是我們將王若光教授很久前指導(dǎo)我們的聊天記錄調(diào)出來，做了整理，希望能夠?qū)V大婦產(chǎn)科醫(yī)生有所幫助。

病例來源：

［接上篇：王若光教授專題之［生殖內(nèi)分泌］（3）卵巢儲(chǔ)備功能（上篇）］

P（孕酮）、T（睪酮）、E2（雌二醇）的相關(guān)性

卵巢（孕、雄、雌）激素是腺內(nèi)轉(zhuǎn)化激素，決定女性生殖并與幾乎所有系統(tǒng)器官具有效應(yīng)關(guān)系和強(qiáng)大生物活性。孕烯醇酮通過二個(gè)途徑不斷芳香化轉(zhuǎn)化為雄激素和雌激素。孕激素與雌激素具有多種拮抗作用和協(xié)同作用，在妊娠黃體維持中，孕、雌關(guān)系尤為密切，并與雄激素具有協(xié)同作用，在妊娠維持中發(fā)揮作用。

雌低雄低與卵巢功能減退相關(guān)。卵泡早期雌激素水平稍高于基礎(chǔ)值，排卵期及黃體期雌激素水平不夠，也多是卵巢儲(chǔ)備不足的表現(xiàn)。排卵期雌激素水平低于150pg/ml，則表示雌激素過少。 

孕、雄、雌激素的比例還與妊娠早、中、晚期妊娠維持有關(guān)。雌激素可增強(qiáng)子宮及內(nèi)膜蠕動(dòng)波，是導(dǎo)致妊娠失敗的原因。孕激素具有拮抗雌激素作用。雄激素也可以增加子宮張力并與雌拮抗，在蠕動(dòng)波形成中發(fā)揮作用，是維持妊娠成功的基礎(chǔ)。高雄狀態(tài)下妊娠失敗增加，與雄激素影響的蠕動(dòng)波以及雄、雌、孕關(guān)系的協(xié)調(diào)性不足導(dǎo)致種植維持困難有關(guān)，這可能是妊娠失敗率增加的因素之一。相關(guān)內(nèi)容還可參閱我的另外文章王若光教授專題之［妊娠維持］（1）雌激素與妊娠維持。 

T（睪酮）

我們認(rèn)為雄激素對(duì)于女性來說同樣是激情的體現(xiàn)和基礎(chǔ)。有大量臨床病例可以證實(shí)，雄激素與幾乎所有兩性的生殖和全部系統(tǒng)、器官有關(guān)，包括與精神和情緒的穩(wěn)定有關(guān)。

雄激素低與DOR和POI、POF等相關(guān)，主要是低雄與卵巢纖維化、卵泡閉鎖有關(guān)。我們的研究認(rèn)為，雄激素對(duì)判斷卵巢儲(chǔ)備不足或功能減退十分關(guān)鍵，低雄是卵巢儲(chǔ)備下降或功能不足的重要標(biāo)志。AMH、性激素六項(xiàng)反映的卵巢功能減退有同向性，與低雄所指向的卵巢功能下降或儲(chǔ)備不足具有相關(guān)性。

卵巢儲(chǔ)備低下的實(shí)質(zhì)是卵巢纖維化程度高，我們認(rèn)為雄激素水平也是卵巢纖維化的重要指標(biāo)之一。卵巢纖維化從卵泡進(jìn)行性閉鎖、卵巢血供下降到皮質(zhì)纖維化，這是不斷衰老的進(jìn)程。雄激素增加卵巢血供，改善卵巢血供利于改善卵巢功能。如果有增加雄激素生成的過程，可能也是阻止卵巢纖維化衰老的過程。這可能也是DHEA（脫氫表雄酮）應(yīng)用于卵巢反應(yīng)低下、卵巢早衰患者，認(rèn)為可以改善卵巢功能和妊娠結(jié)局，提高妊娠率的原因。雖然最近的觀察中并不支持DHEA具有改善卵巢功能和妊娠率的作用，但我們認(rèn)為仍然值得進(jìn)一步研究。DHEA是合成雄烯二酮、睪酮、雌二醇的重要物質(zhì)，有文獻(xiàn)認(rèn)為其能增強(qiáng)卵泡對(duì)促性腺激素的敏感性，增加卵泡的胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）-1水平，使婦女隨年齡而下降的DHEA水平得到代償且還有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，可以改善卵子和胚胎質(zhì)量，提高自然妊娠率。中藥山藥，穿龍薯蕷（野山藥）中含有的薯蕷皂苷，就是DHEA，是合成性激素的基本原料，我幼時(shí)在山上常常采挖。

增加雄激素因素，可能增加卵巢儲(chǔ)備和血供，是否利于從竇前卵泡庫(kù)中喚醒卵泡進(jìn)入竇前卵泡群，從而增加卵巢儲(chǔ)備，這些需要更多的研究，我們的相關(guān)研究工作獲取更多證據(jù)也正在進(jìn)行中。

低雄者，妊娠維持過程，我們研究觀察到易出現(xiàn)大月份流產(chǎn)、早產(chǎn)等，讓人痛惜，提示雄激素不但在卵巢周期、妊娠早期維持具有作用，對(duì)中、晚期妊娠維持仍發(fā)揮作用。這可能與雌激素水平相對(duì)高或效應(yīng)放大后導(dǎo)致的前列腺素合成增加有關(guān)。

女性檢測(cè)出現(xiàn)“高雄”，或具有高雄癥狀時(shí)，需要檢查雄激素四項(xiàng)AND（雄烯二酮），DHEA（脫氫表雄酮），SHBG（性激素結(jié)合球蛋白），T（睪酮）及腎上腺皮質(zhì)激素及其變化，以及附件區(qū)或腎上腺區(qū)的占位病變，一些典型病例需要注意21-羥化酶是否異常。

區(qū)分長(zhǎng)期低促與卵巢功能減退

有時(shí)候長(zhǎng)期低促與卵巢功能減退并不易區(qū)分，我們認(rèn)為，要從多個(gè)方面分析。如果合并有高雄癥狀既需要檢查雄激素四項(xiàng)［AND（雄烯二酮）、DHEA（脫氫表雄酮）、SHBG（性激素結(jié)合球蛋白）、T（睪酮）］及腎上腺皮質(zhì)激素等。PRL、AMH、INH-B均可協(xié)助判斷。如果一定要區(qū)分，通過一些試驗(yàn)進(jìn)行區(qū)分是基于低促（中樞性閉經(jīng)）判斷時(shí)使用更放心，我們臨床在一些受孕迫切病例中有使用過，達(dá)到診斷治療雙重目的；如果已經(jīng)卵巢功能減退，再用則存在顧慮，這些試驗(yàn)如下：

①克羅米芬刺激試驗(yàn)（CCCT）：CCCT 是在月經(jīng)周期的第5～9天服用克羅米芬（CC）100mg/d，于月經(jīng)周期的第3天、第10 天測(cè)定血清FSH水平，若FSH>10u/L，或兩次FSH之和≧26u/L，則預(yù)示卵巢儲(chǔ)備功能下降。

②外源FSH刺激試驗(yàn)：在單次給予標(biāo)準(zhǔn)劑量FSH后，若E2和INH-B升高，則提示FSH敏感的卵泡池狀態(tài)良好。該實(shí)驗(yàn)和AFC的關(guān)聯(lián)性很強(qiáng)，有人認(rèn)為此檢測(cè)的可靠性有待斟酌。

③促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑GnRH-a 刺激試驗(yàn)（GAST）：GAST是在月經(jīng)周期第2或3天使用超生理劑量的短效GnRH-a制劑1 次，并于給藥前和給藥后24h分別檢測(cè)血清FSH、E2水平。若在GnRH-a刺激24h后血清FSH水平>10IU/L或給藥前后血清FSH水平之>26IU/L，血清E2水平的增值<180pmol/L、血清E2增幅<1倍，為GAST異常，預(yù)示卵巢儲(chǔ)備下降和卵巢反應(yīng)不良。但費(fèi)用貴，限于IVF患者，不作為常規(guī)的方法。

AMH與卵巢功能

抗苗勒氏管激素（AMH）主要由竇前卵泡（初級(jí)、次級(jí)卵泡）和竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，已確定是卵泡和卵巢老化的敏感指標(biāo)，在最后一次月經(jīng)前5年就開始下降。

血清AMH水平具有一定的穩(wěn)定性，不隨月經(jīng)周期而波動(dòng)，能反映始基卵泡發(fā)育成竇狀卵泡的水平，是目前評(píng)估卵泡總體數(shù)量（包括靜息卵泡）的唯一潛在標(biāo)志。通過血清AMH水平能夠初步判斷卵巢內(nèi)是否存留卵泡，是早期準(zhǔn)確反映卵巢儲(chǔ)備功能的理想指標(biāo)。

其實(shí)做科研時(shí)大家都知道，AMH也算是一個(gè)老舊指標(biāo)，只是單獨(dú)依靠AMH判斷并不能完全達(dá)到要求。特別是對(duì)于軸性（丘腦-垂體）或低促性原因?qū)е碌穆殉补δ芟陆担脖憩F(xiàn)為典型的低雌系列的臨床癥狀，也可導(dǎo)致卵巢縮小，竇卵泡減少，AMH可以下降。但并不是真正的卵巢功能下降，只是與竇卵泡的數(shù)量太少有關(guān)，軸性或低促時(shí)卵巢影像也會(huì)明顯縮小，但其本身可能是正常的，只要恢復(fù)性軸節(jié)律時(shí)也可以看到AMH測(cè)值又會(huì)恢復(fù)到正常水平。

在PCOS狀態(tài)下，卵泡具有活力時(shí)，AMH會(huì)升高，這可能是一個(gè)適應(yīng)性升高。而PCOS狀態(tài)下，我們的研究認(rèn)識(shí)，也是一個(gè)消耗卵巢資源的過程。PCOS有二種情況，即一部分病例卵泡具有活性，符合PCOS卵巢局部功能亢進(jìn)的說法，而另有一部病例沒有活性，無法發(fā)育，可表現(xiàn)為卵巢功能減退。

因此，AMH與卵巢功能具有較高的一致性，但需要具體分析。卵巢功能的判斷不能僅靠AMH，需要多指標(biāo)、多個(gè)性周期，以及不同性周期時(shí)間點(diǎn)等綜合判斷。結(jié)合FSH、雄激素、雌激素以及孕、雄、雌激素之間的協(xié)調(diào)性，卵巢和性軸激素之間的協(xié)調(diào)性，卵巢容積等影像特征，竇卵泡數(shù)等等綜合判斷，才更能利于正確或準(zhǔn)確判斷。抑制素-B也是臨床可用指標(biāo)。

INH與卵巢功能

竇卵泡為INH的主要來源，INH是較為可靠的早期預(yù)測(cè)POF的指標(biāo)之一。研究發(fā)現(xiàn)POF患者月經(jīng)周期第3天的血中INH水平的下降要早于FSH的升高，提示血INH可作為預(yù)測(cè)卵巢功能衰退的可靠指標(biāo)，而垂體分泌的FSH僅為間接指標(biāo)。但是，近期研究已經(jīng)不太支持使用抑制素B（inhibin，INH-B）判斷卵巢功能了。

抗體與卵巢功能

抗卵巢抗體（AOA）、腎上腺皮質(zhì)抗體（ACA）、抗顆粒細(xì)胞膜抗體、類固醇細(xì)胞抗體（SCA）、透明帶（ZP）抗體和抗卵漿抗體、硒結(jié)合蛋白1（SBP1）、醛脫氫酶家族成員（ALDH1A1），自身免疫性疾病如干燥綜合征相關(guān)抗體等與POF發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白-15（BMP-15）是一種生長(zhǎng)因子，來源于卵母細(xì)胞。文獻(xiàn)認(rèn)為BMP-15在卵泡發(fā)育和早期胚胎中持續(xù)表達(dá)，在胚胎基因組激活前消失，這說明BMP-15可能在生殖過程中發(fā)揮著重要作用。BMP-15在卵巢局部通過旁分泌或內(nèi)分泌的形式到達(dá)作用位點(diǎn)，對(duì)顆粒細(xì)胞、卵泡膜細(xì)胞及卵母細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控，影響優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇和閉鎖卵泡的形成，從而調(diào)節(jié)卵泡的生長(zhǎng)和退化。此外，它是卵丘細(xì)胞膨脹過程中的關(guān)鍵因素，通過誘導(dǎo)表皮生長(zhǎng)因子（EGF）受體而發(fā)揮作用。許多學(xué)者通過對(duì)卵巢早衰患者BMP-15基因錯(cuò)義突變的研究，提出可以將篩選BMP-15基因突變做為預(yù)測(cè)卵巢早衰風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。

除此之外，經(jīng)研究證實(shí)也可通過遺傳改變的X染色體、FMR1、FIGLA和NR5A1基因等對(duì)卵巢功能進(jìn)行評(píng)估。隨著卵巢基因?qū)用娴难芯坎粩嗌钊?，通過基因診斷作為對(duì)卵巢早衰的預(yù)測(cè)指日可待。  

本話題分為上、中、下三篇，此為中篇，各位網(wǎng)友進(jìn)入本公眾號(hào)后，可查閱上篇及下篇。