Elizabeth R. Tang1, Andrew M. Schreiner2, Bradley B. Pua3

1Department of Radiology, University of Washington, 1959 NE Pacific Street, Seattle,WA 98195, USA; 

2Department of Pathology, 3Division of Interventional Radiology,Department of Radiology, Weill Cornell Medical College, NewYork-Presbyterian Hospital, 525 East 68th Street, New York, NY 10065, USA

Correspondence to: Bradley B. Pua, M.D. Division of Interventional Radiology, Department of Radiology, Weill Cornell Medical College, NewYork-Presbyterian Hospital, 525 East 68th Street, New York, NY 10065, USA.

1  前言

肺癌是全世界癌癥死亡的最常見病因[1],在美國(guó)女性中,肺癌占腫瘤死亡患者的26%,在男性中這個(gè)比例為28%[2]。肺癌的組織學(xué)類型中,腺癌最常見[3]。由于腫瘤學(xué)、影像學(xué)、分析生物學(xué)的最新進(jìn)展,顯著提高了人們對(duì)肺腺癌及其亞型的認(rèn)識(shí),并進(jìn)一步促進(jìn)了臨床診療模式的改進(jìn)。首先,最新的研究進(jìn)展強(qiáng)調(diào)區(qū)分腺癌和鱗癌(SQCC)的重要性,因?yàn)橐恍┲委熕幬锬壳爸贿m用于腺癌尤其是特定突變的腺癌[4,5],如:培美曲塞(對(duì)鱗癌無效);貝伐單抗(在鱗癌中可引起致命性大出血);克唑替尼(靶向作用于間變性淋巴瘤激酶ALK重排的腺癌);以及表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKIs,EGFR突變進(jìn)展期腺癌的一線治療)。此外,近來關(guān)于肺腺癌的CT影像學(xué)和病理組織學(xué)相關(guān)性方面的研究也取得了諸多進(jìn)展,這就有助于術(shù)前有效評(píng)估腫瘤的病理亞型以及患者預(yù)后,并制定多學(xué)科診療計(jì)劃。由于大多數(shù)肺癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于不能切除的晚期,所以治療方案的制定常常取決于影像學(xué)和病理的相關(guān)性,以及需要根據(jù)活檢小標(biāo)本或細(xì)胞學(xué)的有限資料進(jìn)行綜合判定。由于臨床需要明確肺腺癌更特異的組織學(xué)和分子特征,這就需要對(duì)有限的組織標(biāo)本進(jìn)行更多的使用,因此如何平衡大量檢測(cè)和組織資源有限這兩者的矛盾增加了對(duì)肺癌標(biāo)本進(jìn)行描述和處理的復(fù)雜性。

然而,世界衛(wèi)生組織(WHO)2004年發(fā)布的肺癌分類并沒有包括這些最新進(jìn)展,而且關(guān)于基因和臨床標(biāo)準(zhǔn)方面的資料也非常有限。為納入這些最新進(jìn)展,國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)(IASLC/ATS/ERS)搜集了最新數(shù)據(jù),制定了專門針對(duì)肺腺癌的分類系統(tǒng),該分類系統(tǒng)主要包括:(1)重新定義并擴(kuò)展了某些組織學(xué)類型[尤其“混合型”亞型和“支氣管肺泡癌”(BAC),表1];(2)由原來僅僅是手術(shù)切除大標(biāo)本的病理學(xué)分類,拓展出了專門針對(duì)小活檢/細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的新的病理學(xué)分類;(3)強(qiáng)調(diào)了免疫組織化學(xué)/分子生物學(xué)、放射學(xué)和手術(shù)方面一些關(guān)于新分類的考慮。新的病理分類系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)和術(shù)語可以更好地常規(guī)指導(dǎo)患者管理,并能提高臨床研究數(shù)據(jù)收集的準(zhǔn)確性[6]。

2  手術(shù)切除標(biāo)本

新的IASLC/ATS/ERS病理分類系統(tǒng),將肺的腺癌區(qū)分為不典型腺瘤樣增生(AAH),原位腺癌(AIS),微浸潤(rùn)腺癌(MIA),浸潤(rùn)型腺癌以及浸潤(rùn)型腺癌的變異型[7](表1)。曾經(jīng)在2004年WHO病理分類中被定義為原位鱗屑樣生長(zhǎng)的細(xì)支氣管肺泡癌(BAC),在本次新分類系統(tǒng)中不再使用,因?yàn)檫@一概念曾經(jīng)被廣泛應(yīng)用于一系列含有BAC成分的腫瘤,造成了臨床和研究領(lǐng)域的混亂。IASLC/ATS/ERS新分類將原來被稱為BAC的手術(shù)標(biāo)本,重新分類為數(shù)個(gè)新的病理學(xué)類別/術(shù)語,從浸潤(rùn)前病變到浸潤(rùn)型病變(表1),相應(yīng)的預(yù)后亦各不相同。為了更清晰,新分類還取消了“混合型腺癌”亞型,而以手術(shù)標(biāo)本的主要組織亞型成分進(jìn)行描述。

在2004年WHO病理分類中,浸潤(rùn)前病變僅包括AAH;目前浸潤(rùn)前病變擴(kuò)展為不典型腺瘤樣增生(AAH)和原位腺癌(AIS,一個(gè)新的類別)這兩種被認(rèn)為連續(xù)漸進(jìn)的形態(tài)改變,AIS實(shí)際就是原來的BAC。AAH是一類小的(?！?.5 cm)增殖性病灶,由II型肺泡上皮細(xì)胞和/或Clara細(xì)胞輕到中度不典型增生引起。而另外一種浸潤(rùn)前病變AIS,被定義為一種小的僅沿肺泡壁生長(zhǎng)的腫瘤,即沿原有的肺泡結(jié)構(gòu)生長(zhǎng),盡管常伴有肺泡間隔硬化,但無間質(zhì)、血管、胸膜浸潤(rùn)。完全切除后,AIS的疾病特異性生存率可達(dá)100%[8-10]。

另一種原來被稱為BAC的新的分類是微浸潤(rùn)腺癌(MIA),定義為≤3 cm的腺癌,主要以伏壁樣方式生長(zhǎng),并且只有微小浸潤(rùn),病灶內(nèi)浸潤(rùn)病變的最大直徑≤5 mm。在新的分類系統(tǒng)里,浸潤(rùn)成分定義如下:細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)成分除貼壁樣生長(zhǎng)以外的生長(zhǎng)方式,或腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)肌纖維母細(xì)胞基質(zhì)。如果病灶包含壞死或浸潤(rùn)淋巴管、血管或胸膜,則不能診斷為MIA,如果有以上情況,病理診斷則升級(jí)為浸潤(rùn)型腺癌。如果可以達(dá)到完全切除,MIA的疾病特異生存率接近100%[8-10]。

新的病理分類強(qiáng)調(diào),診斷AIS或MIA均需要完整的腫瘤組織學(xué)標(biāo)本,小活檢/細(xì)胞學(xué)標(biāo)本不能作為診斷依據(jù)。大部分AIS和MIA為非黏液性的,但有時(shí)也適用于黏液性,因?yàn)槌醪降难芯刻崾疚⒔?rùn)黏液性病變的生存率也很高。

對(duì)于直徑>3 cm的單發(fā)腺癌切除標(biāo)本,如果病理診斷符合MIA/AIS標(biāo)準(zhǔn),沒有超出微浸潤(rùn)的表現(xiàn),目前還沒有足夠的證據(jù)明確其生存率。對(duì)這類病變,建議試用術(shù)語“伏壁樣為主腺癌,疑似AIS或MIA”,還需注明“如果標(biāo)本未能完全取樣,不能排除存在浸潤(rùn)成分”。

超過70%~90%的手術(shù)切除腺癌為浸潤(rùn)型腺癌。大部分浸潤(rùn)型腺癌組織學(xué)異質(zhì)性復(fù)雜,因可重復(fù)性差,病理學(xué)家以前并沒有進(jìn)行定量分析,而是籠統(tǒng)分至“混合型”亞型。這導(dǎo)致了“混合型”亞型在臨床和預(yù)后方面應(yīng)用的困難,并導(dǎo)致該亞型分類成為“垃圾分類”,使得對(duì)該組織學(xué)亞型預(yù)后的研究難以開展。新的分類系統(tǒng)推薦以5%增量的半定量方式描述所有出現(xiàn)的組織學(xué)亞型,并選擇所占比例最大的作為主要亞型。這就從根本上提供了一種肺腺癌分類的工具,并減少了觀察者之間的差異性,同時(shí)也要求有良好培訓(xùn)過的病理科醫(yī)生進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估[11-15]。除了評(píng)估預(yù)后,組織學(xué)亞型判斷還可以用來比較多發(fā)腫瘤的一致性和差異性,并進(jìn)而明確病變是轉(zhuǎn)移的,還是同時(shí)多原發(fā)或異時(shí)多原發(fā)的。這在不能獲得既往腫瘤切片而又要評(píng)估新出現(xiàn)的腫瘤時(shí)尤為重要。

浸潤(rùn)型肺腺癌最主要的生長(zhǎng)方式有伏壁型、腺泡型、乳頭型、微乳頭型、實(shí)體型。伏壁樣為主型腺癌(LPA)是指非黏液性的,也曾經(jīng)被稱為BAC。LPA以貼壁樣生長(zhǎng)為主要生長(zhǎng)方式,另外要求:(1)至少有一個(gè)浸潤(rùn)病灶的直徑>0.5 cm;(2)腫瘤浸潤(rùn)淋巴管、血管或胸膜;(3)腫瘤壞死。貼壁樣生長(zhǎng)為主的浸潤(rùn)性腺癌預(yù)后較好。在新的病理分類中,微乳頭型是一種新的組織學(xué)亞型,與實(shí)體為主型肺腺癌類似,微乳頭型肺腺癌預(yù)后差。

實(shí)體為主型浸潤(rùn)性腺癌必須與肺的鱗癌(SQCC)和大細(xì)胞肺癌鑒別。免疫組織化學(xué)(IHC)可以對(duì)手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行鑒別。實(shí)際上,用免疫組化常常很難區(qū)分大細(xì)胞肺癌,腺癌或SQCC。大細(xì)胞肺癌的診斷可能會(huì)隨著時(shí)間的推移逐漸減少,如果不消失,就需要發(fā)現(xiàn)更敏感和更特異的細(xì)胞學(xué)標(biāo)志物[18,19]。

浸潤(rùn)性肺腺癌變異型主要包括4種見(表1)。之前歸類為黏液性BAC的腫瘤,實(shí)際上常表現(xiàn)有浸潤(rùn)性成分,目前命名為“浸潤(rùn)型黏液性腺癌”。非黏液性腺癌與浸潤(rùn)型黏液性腺癌在細(xì)胞學(xué),免疫組化類型(表2)以及影像學(xué)表現(xiàn)方面均有較大差異(詳見表2)。浸潤(rùn)型黏液性腺癌與KRAS突變關(guān)系密切,但幾乎不存在EGFR突變,而非黏液性AIS/MIA/LPA腺癌則相反,EGFR突變陽性率為45%,但KRAS突變只13%(表2)。浸潤(rùn)型黏液腺癌與非黏液腺類似,有著相同的異質(zhì)性亞型混合,包括伏壁樣、腺泡樣、乳頭狀、微乳頭狀及實(shí)體型;然而,對(duì)浸潤(rùn)型黏液性腺癌的組織學(xué)亞型半定量報(bào)告的臨床意義尚不確定,故沒有包括在新的分類系統(tǒng)。浸潤(rùn)型黏液性腺癌有著顯著的多病灶、多肺葉以及雙側(cè)肺浸潤(rùn)的趨勢(shì),這提示黏液性腺癌可能易沿氣道播散,而黏液性和非黏液性的混合型腫瘤極少發(fā)生氣道播散。

膠樣腺癌目前是浸潤(rùn)性腺癌變異型的一種,也包括以前的黏液性囊腺癌。后者非常罕見,可能代表了一系列的膠樣囊腺癌的特征。診斷時(shí)需添加備注,注明腫瘤形似原來的黏液囊腺癌。

為引起重視,罕見的腸型腺癌被納入新的分類中。腸型腺癌可能與結(jié)直腸腺癌在形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)特征有某些共同點(diǎn)[20]。臨床評(píng)估需排除胃腸道原發(fā)腫瘤。

透明細(xì)胞癌和印戒細(xì)胞癌可發(fā)生于多種組織,尚無證據(jù)表明該亞型不同于實(shí)體亞型與臨床的相關(guān)性[21]。新分類指出,如果腫瘤存在透明細(xì)胞癌和印戒細(xì)胞癌的特征,則需記錄,但并不成為獨(dú)立的亞型。

3  小活檢/細(xì)胞學(xué)標(biāo)本診斷

與手術(shù)標(biāo)本相比,肺腺癌的組織學(xué)異質(zhì)性限制了小活檢/細(xì)胞學(xué)標(biāo)本診斷的準(zhǔn)確性。不能通過小活檢/細(xì)胞學(xué)標(biāo)本對(duì)諸如原位肺腺癌和/或大細(xì)胞癌進(jìn)行診斷。但大部分肺癌并非手術(shù)標(biāo)本,因此對(duì)小活檢/細(xì)胞學(xué)標(biāo)本診斷的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC),也需充分治療。IASLC/ATS/ERS分類系統(tǒng)首次提出了小活檢當(dāng)小活檢/細(xì)胞學(xué)標(biāo)本(第一步)不能提供常見肺癌組織學(xué)類型的典型的形態(tài)學(xué)診斷時(shí),輔助手段(第二步)可進(jìn)一步進(jìn)行腺癌和鱗癌的鑒別。通常只用一種鱗癌指標(biāo)和一種腺癌指標(biāo)(或黏蛋白)便足以鑒別(參考相關(guān)文獻(xiàn))。進(jìn)一步,分子學(xué)特征可能對(duì)腺癌或NSCLC NOS有用,如果標(biāo)本足以進(jìn)行分子檢測(cè),明確能否行TKI治療。如果腺癌或NSCLC標(biāo)本不足以行分子檢測(cè)或診斷困難,需多學(xué)科綜合評(píng)估是否需要進(jìn)一步取材。 ,陽性;?,陰性;ADC,腺癌;SQCC,鱗癌;NSCLC,非小細(xì)胞肺癌;NOS,非特指;IHC,免疫組織化學(xué);EGFR,表皮生長(zhǎng)因子受體;ALK,間變性淋巴瘤激酶;TKI,酪氨酸激酶抑制劑。/細(xì)胞學(xué)標(biāo)本診斷的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(見圖1)。

圖1 小活檢(纖維支氣管鏡、經(jīng)支氣管的、細(xì)針或手術(shù)標(biāo)本)或細(xì)胞學(xué)(積液、針吸、灌洗、 刷檢)肺腺癌診斷流程圖

很多時(shí)候,可以僅根據(jù)典型的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來鑒別腺癌和鱗癌:腺泡樣結(jié)構(gòu)診斷腺癌,角化珠和細(xì)胞間橋診斷SQCC。如果看到腺癌結(jié)構(gòu),需記錄在報(bào)告中。在減少診斷困境方面,細(xì)胞學(xué)對(duì)小活檢標(biāo)本和免疫組化檢測(cè)仍具有重要輔助意義,有時(shí)甚至可以提供非常重要的信息。

當(dāng)遇到NSCLC標(biāo)本難以憑形態(tài)學(xué)鑒別腺癌還是鱗癌時(shí),需進(jìn)行組織學(xué)/免疫組化染色以進(jìn)一步完善診斷,是“傾向腺癌”,還是“傾向SQCC”,并備注是經(jīng)哪種方式診斷的(光鏡和/或特殊染色等)。最少的染色措施有助于保留組織標(biāo)本,以利于其他有用的分子學(xué)研究或進(jìn)一步染色[23-29]。染色方案可以少到僅用一種腺癌[如甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)黏蛋白,細(xì)胞角蛋白-7]及一種鱗癌(如,尤其是P63,細(xì)胞角蛋白5/6)標(biāo)志物,這可以區(qū)分絕大多數(shù)原發(fā)肺腫瘤。其他指標(biāo)僅在極少數(shù)患者中有需要。TTF-1可能是最佳的腺癌標(biāo)志物(除了細(xì)胞角蛋白-7可能對(duì)浸潤(rùn)型黏液性腺癌更有用),在可能是轉(zhuǎn)移來源(如結(jié)腸、乳腺)的病例中,還可作為肺泡上皮細(xì)胞標(biāo)志物,用來明確是否為原發(fā)肺來源。當(dāng)考慮的診斷包括轉(zhuǎn)移或非上皮組織來源的原發(fā)腫瘤時(shí),臨床?病理相關(guān)性也有助于診斷。

一般來講,腺癌和鱗癌的標(biāo)志物是互相排斥的。“非小細(xì)胞肺癌?組織學(xué)類型不明確(NSCLC-NOS)”可用來描述同時(shí)存在腺癌和鱗癌特征的病例。同時(shí)需備注相關(guān)的形態(tài)學(xué)和/或免疫組織化學(xué)特征。如果腺癌(如TTF-1陽性)和鱗癌(如P63陽性)的免疫組化指標(biāo)在同一標(biāo)本的不同細(xì)胞群分別表達(dá),則提示腺鱗癌可能。不過,腺鱗癌可靠的診斷取決于手術(shù)標(biāo)本中,兩種成分至少各占10%。

NSCLC-NOS還可用于缺乏任何明確的腺癌和鱗癌形態(tài)學(xué)/免疫組織化學(xué)(IHC)特征的肺癌,包括僅有弱/不確定的鱗狀細(xì)胞的IHC染色的病例。這些病例缺乏任何可以鑒別診斷的特征,多學(xué)科的綜合策略可能是診治的最好方式。包括對(duì)將來治療可能獲益的診斷及其他影響治療的特征(如影像特征,臨床分類,分子學(xué)數(shù)據(jù),以及進(jìn)一步獲取標(biāo)本)。

既往歸類為NSCLC-NOS的NSCLC,其比例為20%~40%,應(yīng)用IHC后,有望將該比例降到5%甚至更少。臨床很重要的一點(diǎn)是對(duì)于有些病例,形態(tài)學(xué)和IHC確實(shí)難以明確,為讓患者能更有利地進(jìn)一步選擇相關(guān)治療,則強(qiáng)烈建議診斷為NSCLC-NOS,而不是NSCLC-傾向于鱗癌。目前,診斷為鱗癌或NSCLC-傾向于鱗癌,基本排除了行進(jìn)一步組織學(xué)驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)(如EGFR突變,ALK重排)和相關(guān)治療(如TKIs)的可能。而如果患者診斷為腺癌或NSCLC-傾向于腺癌,或NSCLC-NOS時(shí),則可行上述選擇。一般來講,如果NSCLC-NOS腫瘤存在EGFR突變,則更可能是腺癌而非鱗癌。

既往的臨床研究只用HE染色做組織學(xué)分類,所以需要將來的臨床研究評(píng)估IHC在分類中的作用[6]。小活檢/細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的局限性在于難以診斷諸如大細(xì)胞癌、腺鱗癌以及多形性癌。

4  分子學(xué)特征/個(gè)體化醫(yī)療

肺腺癌的組織學(xué)?分子生物學(xué)的相關(guān)性研究進(jìn)展很快。組織學(xué)亞型和分子生物學(xué)特征具有高度相關(guān)性的唯一實(shí)例是浸潤(rùn)型腺癌,通常KRAS突變陽性且缺失EGFR突變,因其來源于細(xì)支氣管黏液杯狀細(xì)胞,TTF-1表達(dá)常陰性,MUC-2-56表達(dá)可陽性。有些治療措施僅適用于治療特定分子特征的肺癌[5]。目前最重要的觀點(diǎn)是:(1)TKIs如厄洛替尼和吉非替尼用于EGFR突變陽性的進(jìn)展期肺腺癌的一線治療,同時(shí)可延緩腫瘤進(jìn)展;(2)伴ALK重排的腺癌對(duì)克唑替尼反應(yīng)良好;(3)培美曲塞不能用于SQCC治療,缺乏有效性;(4)貝伐單抗治療SQCC時(shí),可出現(xiàn)致命的出血。

對(duì)于晚期腺癌,目前常規(guī)檢測(cè)EGFR突變和ALK重排。腺癌(如Ros1突變)甚至鱗癌(FGFR1擴(kuò)增,DDR2突變)的新的分子靶點(diǎn)也即將進(jìn)入臨床。即便不考慮作為靶點(diǎn)檢測(cè),對(duì)于小活檢標(biāo)本也可以用分子學(xué)檢測(cè)來鑒別轉(zhuǎn)移還是原發(fā)病變,雖然這一點(diǎn)還需進(jìn)一步驗(yàn)證。分子學(xué)檢測(cè)還可以進(jìn)一步評(píng)估治療后獲得性耐藥的情況。例如,TKIs治療的EGFR突變肺腺癌,經(jīng)EGFRT790突變、cMET擴(kuò)增的獲得性耐藥需與上皮細(xì)胞間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化或小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化相鑒別。初始靶向治療有反應(yīng)而后進(jìn)展的患者,有指征再一次活檢以評(píng)估腫瘤的分子學(xué)演變。

實(shí)體或微乳頭樣生長(zhǎng)的腫瘤中常出現(xiàn)KRAS突變。EGFR突變最常見于伏壁樣、乳頭樣、以及微乳頭樣生長(zhǎng)的非黏液性腺癌[30-33]。EGFR突變的腫瘤,病理學(xué)類型預(yù)示對(duì)EGFR-TKI治療的反應(yīng)[34]。與ALK重排相關(guān)的是腺泡樣生長(zhǎng)、篩狀成分、印戒細(xì)胞特征、同時(shí)表達(dá)TTF-1和P63[35,36]等。這些組織學(xué)?分子生物學(xué)相關(guān)性提示,臨床中需要明確組織學(xué)分類,并期待進(jìn)一步臨床研究,盡管其相關(guān)性并不完美,腫瘤內(nèi)部基因型和表型的一致性,也需要進(jìn)一步研究。

可以預(yù)計(jì)在不久的將來,也會(huì)推薦分子學(xué)檢測(cè)用于SQCCs,目前正在研究的分子學(xué)靶點(diǎn)包括FGFR1擴(kuò)增和DDR2突變。

所有機(jī)構(gòu)均需有獲取、處理小活檢/細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的多學(xué)科策略[37,38]。必須獲取足夠的腫瘤組織以便診斷和分子學(xué)檢測(cè)。大部分重要的分子學(xué)研究可以使用甲醛浸泡和石蠟包埋的組織。從包括胸腔積液的細(xì)胞標(biāo)本中獲得的細(xì)胞團(tuán),可以做IHC和分子學(xué)研究。基于多學(xué)科建立的明確的活檢/細(xì)胞學(xué)策略,可以為肺癌個(gè)體化治療提供最佳方案。

5  結(jié)構(gòu)分級(jí)對(duì)預(yù)后的影響

還沒有明確的對(duì)手術(shù)切除肺腺癌標(biāo)本的分級(jí)系統(tǒng),下文介紹的TNM分期將可能更得力于這些新分類的類型(如AIS,MIA,LPA),這些類型與肺癌其他組織學(xué)表型相比具有獨(dú)特性,且能更好反映預(yù)后。盡管已有一些結(jié)構(gòu)分級(jí)[39-41]、核分級(jí)[42-45]或二者聯(lián)合[46]的相關(guān)研究,肺腺癌預(yù)后最好的預(yù)測(cè)指標(biāo)還是浸潤(rùn)成分的大小,而不是包含浸潤(rùn)和貼壁樣生長(zhǎng)成分的整體腫瘤大小[39,47]。所以,T分期最主要的決定因子可能是浸潤(rùn)成分的大小,這在新的分類系統(tǒng)中有提到,例如,AIS可能歸為Tis,而MIA可能分到Tmi。

另外,組織學(xué)亞型可能有助于患者分類;在早期肺腺癌中,伏壁樣型預(yù)后良好,乳頭型及腺泡型預(yù)后中等,而微乳頭型、黏液/膠質(zhì)型、實(shí)體型則預(yù)后差[40,48-56]。其他類型(篩狀,腺體融合型)的預(yù)后作用也在觀察中[13,57,58]。組織學(xué)亞型最終可以有助于明確哪些早期患者需接受輔助治療,哪些早期患者最好需接受局部切除或肺葉切除[59]。盡管不伴縱隔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多發(fā)結(jié)節(jié)切除的標(biāo)準(zhǔn)流程還沒有確立,組織學(xué)亞型在鑒別肺內(nèi)轉(zhuǎn)移還是同時(shí)/異時(shí)多原發(fā)中的地位也有助于TNM分期。在晚期肺腺癌中,組織學(xué)亞型在預(yù)后中的地位尚不明確[60-63],需進(jìn)一步研究。

6  放射學(xué)相關(guān)性

CT掃描有助于制定治療方案,尤其是在考慮亞肺葉切除時(shí),因?yàn)镃T可以顯示腫瘤的特征,如部位,形態(tài),大小。當(dāng)小活檢標(biāo)本病理單獨(dú)不能評(píng)估腫瘤大小及浸潤(rùn)程度時(shí),CT尤其有助于診斷。CT檢查最好應(yīng)采用薄層CT掃描(≤3 mm),薄層CT掃描有助于進(jìn)一步描述亞實(shí)性/半實(shí)性病變(包含磨玻璃樣和/或部分實(shí)性成分)。與病理學(xué)鑒別MIA和AIS的界點(diǎn)類似,CT判定結(jié)節(jié)以3 cm為界,放射學(xué)>3 cm的病變稱為腫塊。對(duì)各類腺癌,從浸潤(rùn)前的AAH到浸潤(rùn)性腺癌,CT表現(xiàn)的磨玻璃影(GGO)代表貼壁樣生長(zhǎng)(圖2),同時(shí)實(shí)性部分代表浸潤(rùn)成分[64](圖3),這種相關(guān)性之間可能會(huì)有一些重疊[65-68]。

圖2 腺癌類型中浸潤(rùn)前病變的放射學(xué)-病理相關(guān)性

圖3 浸潤(rùn)型腺癌的放射學(xué)-病理相關(guān)性

影像學(xué)上<5 mm的純GGO可能代表AAH,直徑≤3 cm常為AIS(圖2)。MIA變異較大,影像學(xué)難以充分描述,但一般會(huì)包含小的實(shí)性成分,如果非黏液性為主,一般以GGO為主,如果是黏液性則實(shí)性成分較多。

對(duì)于浸潤(rùn)型腺癌,預(yù)后好的影像學(xué)特征包括囊狀或氣泡樣透亮影(圖4),腫瘤內(nèi)氣管充氣征,廣泛的磨玻璃成分和無胸膜凹陷等影像征象常常與預(yù)后好、分化高和/或生長(zhǎng)緩慢的IA期腺癌密切相關(guān)。而粗鈍的毛刺征常提示淋巴血管浸潤(rùn),并與差的術(shù)后生存相關(guān)。在實(shí)體性腺癌中,CT表現(xiàn)有切跡和壓跡,提示組織學(xué)分化低,治療結(jié)局不良。

圖4 放射學(xué)–病理相關(guān)性示亞實(shí)性結(jié)節(jié)內(nèi)含有透亮影

浸潤(rùn)型黏液性腺癌,之前稱之為黏液性BAC,具有特征性的臨床表現(xiàn),常主要表現(xiàn)為或完全為實(shí)性,伴支氣管充氣征,肺葉/多肺葉分布,并且可能表現(xiàn)為多發(fā)斑片狀陰影(既往的多中心BAC)。

病理學(xué)與放射學(xué)的這種相關(guān)性在評(píng)估手術(shù)切除標(biāo)本方面也很有幫助。對(duì)貼壁樣生長(zhǎng)為主的腫瘤、多發(fā)腫瘤,或腫瘤切碎取出的標(biāo)本,大體病理學(xué)不能準(zhǔn)確的評(píng)估腫瘤的大小和數(shù)量。CT對(duì)病灶的整體評(píng)估可能會(huì)更準(zhǔn)確?？梢悦鞔_是不是所有病灶均被發(fā)現(xiàn)和取材。如果放射學(xué)和最初的組織學(xué)相矛盾,可能需要進(jìn)一步獲取標(biāo)本以行準(zhǔn)確的組織學(xué)評(píng)估。

放射影像學(xué)的另一個(gè)作用是明確預(yù)后。最新的進(jìn)展表明,放射學(xué)研究可能會(huì)影響臨床決策。例如,CT上一個(gè)小的GGO(<500 mm3)快速進(jìn)展的機(jī)會(huì)非常小,可以密切隨訪,而不需要緊急手術(shù)[69]。關(guān)于分期,Murakawa等的研究表明,縱隔窗上腫瘤實(shí)性成分的最大直徑與肺窗上實(shí)性和磨玻璃病變總的直徑相比,對(duì)生存率的預(yù)測(cè)更佳[70]。這提示在T分期中實(shí)性成分的CT評(píng)估測(cè)量更準(zhǔn)確。另外越來越多的研究表明,PET可以預(yù)測(cè)不同的組織學(xué)特征[71-76]。如對(duì)I期肺腺癌,高SUVmax與組織學(xué)級(jí)別高和高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性[77,78]。

7  結(jié)論

肺腺癌的最新進(jìn)展,強(qiáng)調(diào)了組織學(xué)亞型、腫瘤浸潤(rùn)、免疫組化、分子標(biāo)記物在這種最常見的腫瘤類型中的預(yù)后和治療的臨床意義。得益于最新的肺腺癌研究進(jìn)展,新的IASLC/ATS/ERS多學(xué)科病理分類系統(tǒng)重點(diǎn)介紹了小活檢/細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的病理問題,并廢除了一些既往容易混淆的術(shù)語,這就使肺腺癌的診斷、臨床和研究更加清晰。新分類系統(tǒng)的應(yīng)用將會(huì)改善組織標(biāo)本的使用策略,增加在臨床研究中診斷的特異性。隨著應(yīng)用的逐漸廣泛,該分類系統(tǒng)能對(duì)腺癌更精準(zhǔn)的TNM分期打下良好的基礎(chǔ),并進(jìn)一步為肺腺癌的治療提供最佳方案。

聲明

本文作者宣稱無任何利益沖突。

譯者：李云雷,樂清市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科