朱波教授：同步放化療是目前局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，中位PFS時(shí)間為8~10個(gè)月，5年生存率約為15%。PACIFIC研究顯示，在同步放化療的基礎(chǔ)上進(jìn)行PD-L1抗體的鞏固治療，PFS達(dá)到16.8個(gè)月，結(jié)果令人鼓舞。總體而言，PACIFIC研究完成了三個(gè)重大突破：

突破一：將免疫治療用作鞏固治療。既往針對(duì)經(jīng)過同步放化療后達(dá)到SD以上療效的III期不可手術(shù)切除的NSCLC患者，要么選擇化療作為鞏固治療，要么選擇觀察和等待。本研究是首次選擇免疫治療作為鞏固治療的臨床研究。因此，PACIFIC研究拓寬了免疫治療在NSCLC患者中的應(yīng)用范圍。

突破二：第一項(xiàng)非IV期NSCLC的III期臨床試驗(yàn)獲取成功。近年來的免疫治療研究主要集中在IV期NSCLC患者的人群（包括單藥治療或聯(lián)合治療）。PACIFIC研究首次將免疫治療引入非IV期NSCLC人群。盡管有眾多的免疫治療作為新輔助治療和輔助治療的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行之中，但數(shù)據(jù)仍未成熟。因此，免疫治療未來有望覆蓋不同分期、不同階段的NSCLC選擇性人群。

突破三：單藥免疫治療帶來PFS最大幅度提升。在晚期NSCLC的一線單藥免疫治療中，KEYNOTE-024研究中的Pembrolizumab可將PFS提升4.3個(gè)月（依據(jù)PD-L1表達(dá)水平分層）；CheckMate 026研究中的Nivolumab可將PFS提升5.5個(gè)月（依據(jù)TMB水平分層）；在一線聯(lián)合治療中，KEYNOTE-021G研究證實(shí)Pembrolizumab聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC，可將患者PFS延長11.9個(gè)月。而本研究僅采用Durvalumab單藥，就將局部晚期NSCLC的PFS延長了11.2個(gè)月，實(shí)在難能可貴。

盡管PACIFIC研究帶來了鼓舞人心的結(jié)果，但也存在的三點(diǎn)疑問值得我們關(guān)注和思考。

疑問1：歷史數(shù)據(jù)顯示III期不可切除的NSCLC患者經(jīng)過同步放化療后PFS為8~10個(gè)月，為何在PACIFIC研究中對(duì)照組PFS僅為5.6個(gè)月？

PACIFIC研究的分組是在同步放化療后6周開始的，如果加上臨床試驗(yàn)研究中的隨機(jī)化時(shí)間6周，因而PACIFIC研究中對(duì)照組PFS的時(shí)間與歷史數(shù)據(jù)相當(dāng)。

疑問2：PACIFIC研究中免疫鞏固治療的ORR為28.4%，對(duì)照組為16%，為何ORR的提高不是很顯著？ 

PACIFIC研究中的免疫鞏固治療入組的人群是在同步放化療達(dá)到SD以上療效的患者。近年來的研究已證明，免疫效應(yīng)是放療控制腫瘤的機(jī)制之一。從這一“放射--免疫”機(jī)制的角度來分析，免疫鞏固治療與同步放化療受益人群方面具有交叉，因而更重要的是體現(xiàn)在延長患者的免疫反應(yīng)時(shí)間，即PFS。

疑問3：PACIFIC研究中OS是否會(huì)有差別？  

目前III期不可切除的NSCLC經(jīng)過同步放化療后的中位OS為20個(gè)月，我們可以推測PACIFIC研究的OS應(yīng)該會(huì)是陽性結(jié)果，原因有以下幾點(diǎn)：（1）免疫鞏固治療組顯示PFS大幅度提升，以往不管在一線、二線治療人群，眾多臨床試驗(yàn)都支持免疫治療PFS可轉(zhuǎn)化為OS的延長；（2）START研究中，不可手術(shù)的III期NSCLC同步放化療后達(dá)到SD的患者采用MUC-1多肽免疫治療作為鞏固治療可明顯延長患者OS（30.8個(gè)月比20.6個(gè)月）；（3）已有回顧性臨床研究顯示，前期接受過放療的患者使用Pembrolizumab治療晚期NSCLC的平均OS達(dá)到11.6月，顯著高于前期未接受過放療的患者（5.3個(gè)月）；（4）已有回顧性研究顯示，免疫治療可改善腫瘤微環(huán)境，因而免疫治療后出現(xiàn)耐藥的患者可能具有更好的化療反應(yīng)性。

此外，PACIFIC研究還給我們帶來三點(diǎn)啟示。

啟示1：免疫表型具有可塑性。放療不僅可以通過殺傷腫瘤細(xì)胞暴露腫瘤抗原，還可增強(qiáng)抗原遞呈的活化和成熟，進(jìn)而激發(fā)T細(xì)胞免疫效應(yīng)。因而PACIFC研究中的同步放化療方案可將部分“免疫荒漠型”患者轉(zhuǎn)化為“免疫炎癥型”，從而提高免疫治療反應(yīng)人群。

啟示2：臨床實(shí)踐規(guī)范在免疫治療時(shí)代的挑戰(zhàn)。在腫瘤臨床治療實(shí)踐中，患者在經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療后通常會(huì)選擇觀察和等待，待出現(xiàn)進(jìn)展后再接受其它治療。這是目前的臨床實(shí)踐規(guī)范。事實(shí)上，經(jīng)過放療或化療后取得治療效果的患者由于在治療過程中出現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞殺傷導(dǎo)致的抗原暴露、免疫抑制細(xì)胞的清除，更適合免疫治療的效應(yīng)發(fā)揮。未來，是否可考慮將免疫治療應(yīng)用在維持治療階段，值得進(jìn)一步探討。

啟示3：針對(duì)中國人群的類似研究設(shè)計(jì)需要改變。在PACIFIC研究中，納入的患者均是高加索人群。PACIFIC研究試驗(yàn)組和安慰劑組EGFR突變?nèi)巳褐挥?9例和14例，絕大部分納入的患者是EGFR野生型。眾所周知，高加索非鱗NSCLC人群和中國人群在驅(qū)動(dòng)基因方面是有差異。如果將大量EGFR突變的人群也進(jìn)行同步放化療 鞏固免疫治療，結(jié)果會(huì)是一樣嗎？ 所以，我們不可照搬PACIFIC研究的數(shù)據(jù)用于國人的治療。