日常生活中通常所說的“慢性乙肝”指什么呢?

首先我們要把慢性乙肝和慢性乙肝病毒感染區(qū)別開，慢性乙肝病毒感染是指血清學檢查乙肝表面抗原陽性或既往有乙肝病史，時間超過半年的病毒攜帶者。它包含了無任何癥狀且肝功能正常的攜帶者和慢性乙型肝炎和乙肝病毒引起的肝硬化及肝癌患者。因此慢性乙肝屬于慢性乙肝病毒感染。

  治療乙肝為什么是一場持久戰(zhàn)？

 首先，乙肝病毒入侵肝細胞后會很快形成一種閉合的環(huán)狀ccc-DNA，這種基因一旦形成就像“紋身”一樣難以清除掉；

其次，乙肝病毒很易發(fā)生變異，往往當機體剛開始識別時，病毒就已經發(fā)生變異；

再次，由于慢性乙肝病毒絕大多數(shù)是自幼感染，已經很“和睦”的和機體相處，免疫系統(tǒng)難以識別。

因此，目前國內外尚無一種藥物能徹底殺死乙肝病毒，只能最大限度的長期抑制乙肝病毒，延緩和減少肝臟炎癥、肝硬化、肝癌的發(fā)生，從而改善生活質量和存活時間。

 治療慢性乙肝病毒感染的適應癥包括哪些呢？

指南指出，一般情況藥物干預慢性乙肝病人通常要結合臨床癥狀、家族史、肝功能及乙肝五項、HBV-DNA定量及肝臟纖維化程度等綜合評估，而對急性及慢加急性肝衰竭、肝硬化代償期和失代償期患者，不論其乙肝定量、肝功能為什么水平都應行藥物干預。未發(fā)生肝硬化的患者，要綜合評估其年齡、性別、肝功能水平、病毒定量水平、是否合并其他因素如飲酒或合并艾滋病毒感染等。

哪些病人可以隨訪觀察呢？

1.“大三陽”患者，年齡小于30歲，不滿足以上藥物治療標準的，可3-6個月復查。1. （證據(jù)等級 2；推薦等級 1）

2.“小三陽”患者，HBV-DNA定量小于2000 IU/L，不滿足以上藥物治療標準的，建議6-12個月復查。（證據(jù)等級 2；推薦等級 1）

3.“小三陽”患者，HBV-DNA定量大于2000 IU/L，不滿足以上藥物治療標準的，第1年建議每3個月復查，第2年及以后每6個月復查。（證據(jù)等級 3；推薦等級 1）

復查指標都是哪些呢？

1.對于“大三陽”不滿足以上藥物干預的患者，指南推薦至少每3個月復查肝功能，6-12個月復查病毒定量水平，每12個月復查B超，評估患者肝纖維化水平。

2.對于“小三陽”患者，病毒定量小于2000 IU/L,可6-12個月復查患者肝功能、病毒定量水平，2-3年復查B超評估肝纖維化水平。

3.而HBsAg定量水平也可作為評估復查周期的指標，一般當定量水平小于或等于1000 IU/L時，可一年復查一次 ALT，每三年復查一次病毒定量和B超；當HBsAg定量水平大于或等于1000 IU/L，半年復查ALT，每2年復查病毒定量和B超檢查。

4.對于“小三陽”患者，病毒定量大于2000 IU/L，第一年必須每3個月復查ALT,每6個月復查病毒定量和評估肝纖維化水平，連續(xù)復查三年。

治療

目前應用于臨床抗病毒藥物主要分為2類：干擾素和核苷酸類藥物

1.干擾素：干擾素是一種糖蛋白，它不直接殺死殺傷或抑制病毒，而是通過加強人體自然殺傷細胞的活性，刺激巨噬細胞產生細胞因子，增強人體細胞免疫功能，殺死病毒，還可誘導細胞內產生抗病毒蛋白，抑制病毒復制。雖然干擾素有較短的療程和相對較高的HBsAg轉陰率，但其諸多缺點如需長期注射使用、價格昂貴、依從性差、不良反應較多等，大大限制了臨床應用。

2.核苷酸類藥物包括（拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋酯），指南建議由于拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定高耐藥性，臨床推薦優(yōu)先選擇恩替卡韋、替諾福韋酯及富馬酸替諾福韋酯作為第一線抗病毒藥物。

拉米夫定：HBV聚合酶抑制劑，能迅速抑制HBV復制，每日口服100mg可明顯抑制病毒定量HBeAg血清學轉換率歲治療時間延長而提高，其抑制作用持續(xù)于整個治療過程。同時使血清轉氨酶降至正常，長期應用可顯著改善肝臟壞死炎癥性改變并減輕或阻止肝臟纖維化的進展。其與食物一起服用可使血藥濃度降低10-40%，因此最好于飯前或者餐后2小時口服，其半衰期為10-15h，因此為保持血液中濃度，必須堅持每天服藥，但是隨著藥物時間延長，其4年病毒耐藥率高達66%。

阿德福韋酯：具有抗病毒作用的腺嘌呤核苷酸類似物，可終止DNA鏈合成，從而抑制病毒復制，阿德福韋酯在體內代謝成阿德福韋，阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶（逆轉錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止，劑量為10mg/天，空腹服用，其5年耐藥率約為30%，但其有潛在腎毒性，因此長期口服需定期檢測腎功能。

替比夫定：是拉米夫定的“弟弟”，但其抗病毒效果要遠遠大于拉米夫定，約80%的患者在1年內HBV-DNA轉陰，其口服劑量為每日600mg。但其與拉米夫定存在交叉耐藥性，因此二者單獨用藥時若發(fā)生耐藥，不能換用。需注意其有引起肌酸激酶升高風險。

恩替卡韋：環(huán)戊酰鳥苷類似物，抗病毒作用強大，且在病毒同時發(fā)生三個位點變異時才出現(xiàn)耐藥，可見其耐藥率極低。對于初治療患者，恩替卡韋0.5mg/天治療前兩年病毒變異率不到1%，3年累積耐藥率僅為1.7%。但在拉米夫定耐藥情況下?lián)Q用恩替卡韋需加倍口服即每次2片（1mg）。

替諾福韋酯：與阿德福韋酯結構相似，但克服了阿德福韋酯抗病毒弱的缺點，治療劑量為每天300mg，對于拉米夫定耐藥者和阿德福韋酯治療效果差的患者都有很好的抗病毒效果，有研究表明在對替諾福韋酯4年治療期間進行耐藥檢測，雖然極少數(shù)病人在治療后出現(xiàn)過波動或者療效不滿意，但均未檢測到耐藥的發(fā)生。雖然其腎毒性較小，但仍有潛在腎毒性缺點。

富馬酸替諾福韋酯：是一種新型核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTI)，該藥是替諾福韋酯的升級改良版，只需TDF 1/10的量就可在肝細胞和CDT細胞中生產出高水平的活性藥物（替諾福韋二磷酸），可見其抗病毒效果極高。目前Gilead吉利德已經向美國、歐盟和日本提交使用TAF治療乙肝的上市申請。希望能盡快通過審批。作為乙肝新藥TAF（Tenofovir alafenamide）有望取代替諾福韋，相信其上市對中國患者來說是久違的好消息。

應用核苷類藥物期間檢測問題

治療開始后，要定期檢測肝功能，前三個月每個月檢測肝功能，以后隨病情改善可改為3個月一次，病毒學指標治療開始后1-3個月復查病毒定量，HBeAg，抗-HBe，之后可每3-6個月復查一次并復查B超評估肝纖維化水平，根據(jù)病情需要定期檢測血常規(guī)、血肌酐和肌酸激酶，必要時肝臟穿刺活檢。

中藥抗病毒有效嗎

中藥制劑治療慢性乙肝在我國很廣泛，但由于中藥成分復雜，分子量較大，不能像化學合成藥物一樣單純從分子水平進行抗病毒的研究，目前并無證據(jù)表明單味中藥或組方具有肯定的抗乙肝病毒作用。中醫(yī)的精髓在于辯證論治，中藥制劑可改善慢性乙肝病人的臨床癥狀，提升體質，增加抗病能力，促進免疫系統(tǒng)清除病毒，促進疾病恢復。

何時才能停藥以及停藥標準

由于核苷類藥物不能完全清除乙肝的核酸，因此很難完全獲得HSsAg轉陰，大多數(shù)患者需長期服藥，直到獲得HBsAg轉陰。而對乙肝肝硬化患者，無論代償期和失代償期均不推薦停藥，建議終身口服核苷類藥物。

 乙肝病毒變異率高，口服藥物周期長，涉及患者依從性、醫(yī)療費用、藥物不良反應等諸多問題亟待解決，因此抗病毒路途任重而道遠——

1. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic Hepatitis B infection. MARCH 2015, World Health Organization.

2. EASL 2017 Clinical practice guildelines on the management of Hepatitis B virus infection.

3. 《慢性乙型肝炎防治指南》編著者 蔡皓東 馬秀云，中國醫(yī)藥科技出版社。