今日立冬

立冬是農(nóng)歷二十四節(jié)氣之一，也是中國(guó)傳統(tǒng)節(jié)日之一；時(shí)間點(diǎn)在公歷每年11月7-8日之間，即太陽(yáng)位于黃經(jīng)225°。此時(shí)，地球位于赤緯-16°19'，北京地區(qū)正午太陽(yáng)高度僅有33°47'。立冬過(guò)后，日照時(shí)間將繼續(xù)縮短，正午太陽(yáng)高度繼續(xù)降低。中國(guó)民間以立冬為冬季之始，立冬期間，有需進(jìn)補(bǔ)以度嚴(yán)冬的食俗。

立，建始也，表示冬季自此開(kāi)始。冬是終了的意思，有農(nóng)作物收割后要收藏起來(lái)的含意，中國(guó)又把立冬作為冬季的開(kāi)始。

立冬則有吃水餃的風(fēng)俗。立冬時(shí)，包餃子，味道既同大白菜有異，還要蘸醋加爛蒜吃，才算別有一番滋味。

立冬為什么吃餃子？因我國(guó)以農(nóng)立國(guó)，很重視二十四節(jié)氣，“節(jié)”者，草木新的生長(zhǎng)點(diǎn)也。秋收冬藏，這一天，改善一下生活，就選擇了“好吃不過(guò)餃子”。所以《禮記》中有“食瓜亦祭先也”的說(shuō)法。

立冬的到來(lái)，也就意味著真正的寒冷將至。小編今早出門(mén)上班，很明顯的感覺(jué)到了冬日的氣息，不光滿地落葉，多少也有點(diǎn)透心涼呀~所以說(shuō)，朋友們從今天開(kāi)始就少要多添衣物，少食生冷了，注意自己的胃哦！

何為質(zhì)子泵抑制劑（PPI）

質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是一類(lèi)作用于H＋-K＋-ATP酶的強(qiáng)效抑酸藥，臨床藥物有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑和雷貝拉唑。此類(lèi)藥物廣泛應(yīng)用于消化性潰瘍、胃食管反流病等與酸相關(guān)疾病的治療。為控制胃食管反流病和卓-艾綜合征的臨床癥狀，有些患者需要長(zhǎng)期服用PPI維持治療。隨著PPI的廣泛和長(zhǎng)期應(yīng)用，人們開(kāi)始關(guān)注此類(lèi)藥物長(zhǎng)期使用的安全性，并積累了一些臨床數(shù)據(jù)。

今天咱們針對(duì)就長(zhǎng)期服用PPI應(yīng)關(guān)注的問(wèn)題做一綜述。

一、 長(zhǎng)期服用PPI會(huì)使HP胃炎分布發(fā)生改變，增加胃體胃炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，根除HP可降低這種風(fēng)險(xiǎn)。

HP胃炎一般表現(xiàn)為胃竇為主胃炎。長(zhǎng)期服用PPI患者胃酸分泌減少，HP定植從胃

竇向胃體位移，發(fā)生胃體胃炎，增加胃體黏膜發(fā)生萎縮風(fēng)險(xiǎn)。胃體黏膜萎縮可顯著增加胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，根除HP可降低或消除長(zhǎng)期服用PPI者胃體胃炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

二、對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收的影響

PPI作為強(qiáng)效抑酸藥，可以降低氫離子濃度，顯著升高胃內(nèi)pH值，造成胃內(nèi)環(huán)境的明顯改變。這一改變可能對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收產(chǎn)生影響，并造成一定的臨床后果。

A、骨折的風(fēng)險(xiǎn)及對(duì)鈣吸收的影響

骨折，尤其是髖骨骨折所造成的臥床對(duì)老年人的健康和壽命構(gòu)成很大威脅。有3項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺圆±龑?duì)照研究表明，長(zhǎng)期服用PPI增加髖骨及其他部位骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[1～3]。臨床研究顯示，服用PPI 1、2、3、4年的患者，其發(fā)生髖骨骨折的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為1.22、1.41、1.54、1.59；與小劑量相比，大劑量PPI進(jìn)一步增加髖骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。Targownik等[2]的研究也顯示，服用PPI 1~7年，患者骨折的相對(duì)危險(xiǎn)度從0.99逐年上升到1.92。這些研究結(jié)果表明，PPI增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)具有時(shí)間-效應(yīng)和劑量-效應(yīng)相關(guān)性。

這一現(xiàn)象被認(rèn)為是由于鈣離子吸收障礙引起的[4]。鈣以離子狀態(tài)被小腸吸收。正常情況下，含鈣食糜到達(dá)小腸之前，酸性胃液和十二指腸近端的微酸性環(huán)境使其中的鈣游離出來(lái)，成為可以吸收的離子鈣。PPI的強(qiáng)力抑酸作用破壞了胃和十二指腸上段的酸性環(huán)境，使鈣不能離子化而留存在食糜中，影響其吸收。鈣長(zhǎng)期吸收不足將引起血鈣濃度降低，刺激甲狀旁腺素釋放，繼而促進(jìn)破骨細(xì)胞所介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，從而增加骨折的發(fā)生率。這一機(jī)制得到了一些短期臨床試驗(yàn)的支持。Graziani等[5]對(duì)8名健康人進(jìn)行了3d的觀察，服用PPI者進(jìn)食含1g鈣的試驗(yàn)餐后，血清鈣上升幅度和尿鈣排出量均顯著低于安慰劑組。O’Connell等[6]用45Ca示蹤方法對(duì)13名健康女性進(jìn)行了17d的觀察，發(fā)現(xiàn)空腹服用45Ca標(biāo)記的碳酸鈣1g后，服用PPI組的鈣吸收率較安慰劑組降低了41%。至于長(zhǎng)期服用PPI是否會(huì)造成患者血鈣濃度降低尚不清楚，Subbiah[7]等報(bào)道了長(zhǎng)期服用PPI者出現(xiàn)低鈣血癥、手足抽的病例。

B、對(duì)非血紅素鐵吸收的影響

人體對(duì)鐵的吸收分為血紅素鐵和非血紅素鐵兩種形式，胃酸在后者的吸收過(guò)程中起了很重要的作用。與鈣相似，鐵鹽必須在胃酸的作用下解離成可溶性的鐵離子后才能吸收。體外實(shí)驗(yàn)表明，只有在pH<2.5的條件下，摻入面包中的放射性核素標(biāo)記的鐵離子才能游離出來(lái)，而且游離鐵離子的濃度與酸度呈線性相關(guān)[8]。同時(shí)，在酸性環(huán)境中，三價(jià)鐵更容易還原為可吸收的二價(jià)鐵，并更多地與活性維生素c、糖類(lèi)、胺類(lèi)形成復(fù)合物，有利于其在十二指腸的吸收。hutchison等[9]的研究間接證明了ppi對(duì)鐵離子吸收的干擾。他們將ppi用于血色病的治療，顯著減少了患者非血紅素鐵的吸收，且接受治療的患者平均所需的放血量每年從2.5>

C、對(duì)維生素B12吸收的影響

食物中的維生素B12是與蛋白質(zhì)相結(jié)合而存在的，胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用使之與食物蛋白分離，游離出來(lái)后與R蛋白及內(nèi)因子結(jié)合，到達(dá)回腸末端被吸收，因此，理論上，抑酸治療會(huì)影響食物中維生素B12的吸收，但實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)差異較大。Termanini[10]等觀察了111名Zollinger-Ellison綜合征患者，在服用奧美拉唑平均4.5年后出現(xiàn)了血清維生素B12濃度的顯著下降；Koop等[11～12]發(fā)現(xiàn)，在使用奧美拉唑的前3年中，受試者血清維生素B12水平保持在正常范圍內(nèi)，而繼續(xù)延長(zhǎng)觀察時(shí)間則出現(xiàn)了一個(gè)小而明顯的下降趨勢(shì)。Hirschowitz等[13]報(bào)告，在接受平均18個(gè)月的抑酸治療后，29%的患者出現(xiàn)了維生素B12的缺乏。但也有研究[14]在服用PPI 18~56個(gè)月的觀察中未發(fā)現(xiàn)血清維生素B12濃度的下降。有學(xué)者[15]認(rèn)為，在某些特定條件下，如奧美拉唑慢代謝者、幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，H. pylori）陽(yáng)性胃炎伴萎縮者以及長(zhǎng)期大劑量服用者，PPI才會(huì)對(duì)維生素B12吸收產(chǎn)生影響。

三、感染的風(fēng)險(xiǎn)

 人體免疫系統(tǒng)分特異性免疫和非特異性免疫兩個(gè)方面。胃酸的存在使得胃內(nèi)環(huán)境不適合絕大多數(shù)病原微生物生存，從而為整個(gè)消化道提供了重要的非特異性保護(hù)。PPI的抑酸作用破壞這一保護(hù)機(jī)制，可能增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)感染的關(guān)注主要集中在胃腸道和呼吸道兩個(gè)方面，有研究表明長(zhǎng)期服用PPI是肺炎、腹膜炎、耐萬(wàn)古霉素腸球菌定植、念珠菌血癥的危險(xiǎn)因素。

 A　胃腸道感染

消化道是與外界相通的開(kāi)放系統(tǒng)，每天與大量病原物質(zhì)接觸。胃腸道黏膜本身及其擁有的正常菌群可通過(guò)復(fù)雜的機(jī)制防止局部和全身感染的發(fā)生。PPI對(duì)這一保護(hù)機(jī)制可能造成如下影響：首先，正常情況下胃內(nèi)pH為1~2，足以滅活大部分隨食物進(jìn)入胃內(nèi)的細(xì)菌，阻止它們進(jìn)入腸道；而長(zhǎng)期使用PPI的人群，其胃內(nèi)pH可達(dá)到6~7，失去胃酸屏障將導(dǎo)致胃內(nèi)細(xì)菌定植[16]和腸道菌群[17]過(guò)度生長(zhǎng)。其次，胃酸及胃蛋白酶在食物消化方面起著重要作用。有研究表明，在低胃酸情況下，腸道中未被吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，尤其是蛋白質(zhì)類(lèi)將增加，這些物質(zhì)進(jìn)入腸道，將促進(jìn)某些細(xì)菌的生長(zhǎng)，從而改變腸道菌群結(jié)構(gòu)[18]。此外，PPI還具有延長(zhǎng)胃排空時(shí)間[19]、降低胃內(nèi)黏液黏度[20]等作用。這些因素均可削弱胃腸道的自我保護(hù)能力，增加胃腸道感染的可能性。

PPI所致胃腸道感染的主要表現(xiàn)是腹瀉。有研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用PPI患者腹瀉的發(fā)生率增加。Maton等[21]對(duì)807位服用奧美拉唑12個(gè)月的患者進(jìn)行追蹤，其中9.4% 的服用者出現(xiàn)腹瀉。Bardhan等[22]觀察了150名服用泮托拉唑1~4年的患者，其中14%出現(xiàn)了腹瀉。

 B　肺部感染

PPI引起肺部感染的機(jī)制包括兩個(gè)方面。一方面，抑酸作用引起的胃內(nèi)pH升高不僅造成胃內(nèi)細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，帶菌胃液的反流還會(huì)繼發(fā)性地造成咽部細(xì)菌定植[24]。當(dāng)咽部的分泌物或反流到咽部的胃液發(fā)生誤吸時(shí)，這些細(xì)菌就有可能進(jìn)入下呼吸道繁殖，引起肺炎。另一方面，除壁細(xì)胞以外，H＋-K＋-ATP酶在呼吸道也有表達(dá)，如喉部[25]和肺內(nèi)[26]的腺體，PPI對(duì)這些腺體的抑制可能也會(huì)降低呼吸道局部的非特異性免疫力。Laheij等[27]發(fā)表的一項(xiàng)大規(guī)模病例對(duì)照研究表明，長(zhǎng)期使用PPI確實(shí)增加社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。他們對(duì)364683名接受抑酸治療1年以上的患者進(jìn)行了回顧性分析，其中使用抑酸藥者CAP發(fā)病率百人每年2.45，而對(duì)照組則為0.6。正在使用PPI者危險(xiǎn)性高于已停用者（OR=1.89），95%CI 1.36~2.62），而且在正在使用者中存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。Gulmez等[28]也得出了相似的結(jié)論；但有意思的是，他們發(fā)現(xiàn)隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，PPI組CAP的發(fā)病率在逐年下降。Sarkar等[29]甚至發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間使用PPI并不會(huì)增加社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)病率，而在開(kāi)始PPI治療的第2、7和14天，患者罹患CAP的危險(xiǎn)度分別為615、318和312。這一現(xiàn)象提示，長(zhǎng)期使用PPI的人群中胃食管反流病患者占很大比例，CAP發(fā)病率的增高是否是反流導(dǎo)致的后果，而PPI的使用只是一個(gè)標(biāo)志，這一設(shè)想尚需要進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。

四、胃泌素升高及相關(guān)改變

胃酸和胃泌素存在明顯的負(fù)反饋關(guān)系。胃內(nèi)酸度降低可以促進(jìn)胃竇G細(xì)胞產(chǎn)生胃泌素，胃泌素一方面直接刺激壁細(xì)胞分泌胃酸，另一方面刺激分布于胃腸道黏膜中的腸嗜鉻樣細(xì)胞（enterochromaffin like cell，ECL）釋放組胺，組胺再通過(guò)組胺受體刺激壁細(xì)胞分泌胃酸[30]。任何抑酸藥或疾病導(dǎo)致的低或無(wú)胃酸狀態(tài)均會(huì)引起血清胃泌素濃度的反應(yīng)性升高[31]，長(zhǎng)期應(yīng)用PPI的患者也不例外，其胃泌素水平可見(jiàn)到2~6倍的上升，一般在250 pg·mL-1以下，很少超過(guò)500 pg·mL-1，這大致與迷走神經(jīng)切斷術(shù)后的水平相當(dāng)，遠(yuǎn)小于惡性貧血患者的水平[32]。胃泌素控制胃腸道干細(xì)胞的分化，還對(duì)ECL細(xì)胞、壁細(xì)胞以及胰腺、結(jié)腸內(nèi)一些類(lèi)型的上皮細(xì)胞具有促生長(zhǎng)作用，因此，高胃泌素血癥是否會(huì)導(dǎo)致這些細(xì)胞突變、增生、癌變的問(wèn)題引起了臨床的關(guān)注。

A  ECL細(xì)胞增生

如上所述，高胃泌素血癥不僅刺激ECL細(xì)胞的功能，而且也刺激其增生。Solcia等[33]隨訪了202名服用奧美拉唑數(shù)月至4年的患者，用藥前其中2.5%的患者存在胃黏膜神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生，而用藥后這一比例上升到10.4%。Kuipers等[34]對(duì)109名長(zhǎng)期服用PPI的患者進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)服用奧美拉唑5年后，HP陽(yáng)性患者ECL細(xì)胞增生的比例從用藥前的15%上升到31%，而H. pylori陰性者該比例在用藥前后保持不變9%。因此，有學(xué)者認(rèn)為長(zhǎng)期使用PPI導(dǎo)致的ECL細(xì)胞增生主要發(fā)生在HP感染者，尤其是伴有胃黏膜萎縮和重度炎癥的患者中[30]。ECL細(xì)胞增生的臨床意義至今不明，沒(méi)有證據(jù)表明這種增生會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為良性腫瘤或癌。嗜鉻蛋白A（chromogranin A，CgA）是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的標(biāo)志分子之一，其血清濃度與ECL細(xì)胞增生程度有關(guān)[35]，可以作為ECL細(xì)胞增生的進(jìn)行監(jiān)測(cè)的血清標(biāo)志物。

B 　胃息肉的風(fēng)險(xiǎn)

除ECL細(xì)胞增生之外，PPI還被認(rèn)為可能增加胃息肉的發(fā)生率。Choudhry等[36]的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)期應(yīng)用PPI達(dá)32個(gè)月的231名患者中，7.3%發(fā)現(xiàn)了胃體息肉。這一現(xiàn)象被認(rèn)為是胃黏膜在長(zhǎng)期高胃泌素的刺激下發(fā)生的一種囊性改變。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[37]，胃泌素對(duì)壁細(xì)胞具有促生長(zhǎng)作用，可以使其體積增大、高度增加，當(dāng)位于腺體頸部的壁細(xì)胞腫大時(shí)，就有可能阻塞腺體開(kāi)口，造成腺體內(nèi)部壓力增高，發(fā)生囊性改變。這種狀況持續(xù)下去，腺囊將進(jìn)一步增大，并最終發(fā)展成為息肉。

C 　結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)

 胃泌素對(duì)結(jié)腸上皮有促生長(zhǎng)作用，因此，生物學(xué)上有理由懷疑長(zhǎng)期使用PPI導(dǎo)致的高胃泌素血癥將刺激結(jié)腸上皮或其干細(xì)胞發(fā)生點(diǎn)突變、增生或癌變。這一懷疑得到了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的支持。Watson等[39]發(fā)現(xiàn)，高胃泌素血癥增加APC基因突變大鼠結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生率、縮短其生存時(shí)間，但如果在幼年時(shí)期誘導(dǎo)此種大鼠產(chǎn)生胃泌素抗體，則可以完全避免上述效應(yīng)，但在人類(lèi)，該效應(yīng)并不明顯。20世紀(jì)90年代有一些實(shí)驗(yàn)對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行了研究，其結(jié)果互相矛盾。近期，Yang等[40]報(bào)告了一項(xiàng)包含8135129例病人、隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)15年的研究，結(jié)果表明常規(guī)劑量的PPI應(yīng)用5年以上并不會(huì)引起結(jié)直腸癌發(fā)病率的顯著升高。van Soest等[41]的一項(xiàng)大規(guī)模回顧性研究也報(bào)道，使用PPI一年以上的患者，結(jié)直腸癌的發(fā)病率較對(duì)照組并無(wú)升高。雖然目前的研究結(jié)果不完全一致，但研究結(jié)果傾向于長(zhǎng)期使用PPI不會(huì)造成結(jié)直腸癌發(fā)病率的增加。

五、其他

A、萎縮性胃炎的風(fēng)險(xiǎn)

幾乎所有的慢性胃炎都與HP有關(guān)。當(dāng)PPI用于治療H. pylori陽(yáng)性的慢性胃炎時(shí)，其抑酸作用使得胃體部和胃小凹附近的pH上升，造成更適合,HP生存的局部微環(huán)境，導(dǎo)致HP從胃竇向胃體遷移并更進(jìn)一步侵入胃小凹深處。HP的深入侵襲使得它與更多胃黏膜細(xì)胞進(jìn)行接觸，加重炎癥反應(yīng)，從而加快萎縮性胃炎發(fā)展的進(jìn)程[42]。Kuipers等[34]的一項(xiàng)研究為這一觀點(diǎn)提供了支持。他們對(duì)177名胃食管反流病患者進(jìn)行了5年的隨訪，跟蹤其萎縮性胃炎的發(fā)生情況。結(jié)果顯示，在接受胃底折疊術(shù)治療的72人和HP陰性并長(zhǎng)期服用PPI治療的46人中，萎縮性胃炎發(fā)生率都維持在低水平<2%，而在h.>

B、心臟安全性

兩個(gè)大規(guī)模的、旨在評(píng)價(jià)胃食管反流病的兩種治療方法———長(zhǎng)期PPI維持和抗反流手術(shù)有效性的臨床研究（SOPRAN和LOTUS）發(fā)現(xiàn)，PPI組心臟事件發(fā)生率明顯高于手術(shù)組，從而引起了臨床上長(zhǎng)期服用PPI的心臟安全性的關(guān)注。

所以說(shuō)，針對(duì)胃病的治療不能夠僅僅依靠此類(lèi)藥物，我們真正需要的是把胃粘膜膜修復(fù)好。修復(fù)胃粘膜那么肯定就是首選唯達(dá)舒了，搭配相關(guān)抗生素使用，進(jìn)行三聯(lián)四聯(lián)療法。，從而取得最好的療效~