上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，英國倫敦大學(xué)的研究人員通過解析人MOB1-NDR2蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，指出MOB1與LATS1/2的結(jié)合對組織生長和器官發(fā)育是必不可少的，而MOB1與MST1/2的結(jié)合對組織生長和器官發(fā)育則不是必需的。

這一研究成果公布在Nature Communications雜志上，文章的通訊作者分別為上海交通大學(xué)吳更教授，以及英國倫敦大學(xué)的Alexander Hergovich，文章的第一作者包括林葵等。

Hippo信號通路是一種在動物發(fā)育過程中起重要作用的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與器官生長。該通路中關(guān)鍵基因如mob1、lats1的突變與多種癌癥密切相關(guān)。哺乳動物Hippo信號通路的核心包括：激酶LATS1/LATS2、激酶MST1/MST2、腫瘤抑制蛋白MOB1和轉(zhuǎn)錄活化蛋白YAP（它們在果蠅中的同源蛋白分別為Wts、Hippo、Mats和Yki）。MST1/2會把LATS1/2和MOB1磷酸化，形成LATS-MOB1復(fù)合物。被MOB1激活的LATS1/2把YAP磷酸化，抑制其功能。細(xì)胞中還有NDR1/NDR2激酶，是LATS的同源蛋白。

研究人員通過解析人MOB1-NDR2蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，并與已報道的MOB1-LATS1復(fù)合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，找到了MOB1上分別介導(dǎo)與NDR1/2、LATS1/2、MST1/2結(jié)合的關(guān)鍵殘基。對這些MOB1的關(guān)鍵殘基進(jìn)行點突變，可以選擇性地破壞MOB1與LATS1/2或MST1/2的結(jié)合，而與其他蛋白的結(jié)合則不受影響。

研究人員對突變體的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，選擇性破壞與LATS1/2結(jié)合的MOB1突變體不能在anchorage independent cell growth assay實驗中抑制乳腺癌細(xì)胞生長，在果蠅復(fù)眼中的異源表達(dá)也不能抑制mats基因敲除造成的類腫瘤組織增殖。相反地，選擇性破壞與MST1/2結(jié)合的MOB1突變體與野生型MOB1一樣，可以抑制乳腺癌細(xì)胞生長，在果蠅復(fù)眼中的異源表達(dá)也可以抑制mats基因敲除造成的類腫瘤組織增殖。

這些結(jié)果表明：MOB1與LATS1/2的結(jié)合對組織生長和器官發(fā)育是必不可少的，而MOB1與MST1/2的結(jié)合對組織生長和器官發(fā)育則不是必需的。該研究為我們深入理解動物發(fā)育和人類癌癥發(fā)生的機(jī)理奠定了基礎(chǔ)，為研發(fā)針對Hippo信號通路異常的抗癌藥物提供了結(jié)構(gòu)上的依據(jù)。

原文標(biāo)題

Stable MOB1 interaction with Hippo/MST is not essential for development and tissue growth control