編者按：

Hippo信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是近年來研究得非?；钴S的領(lǐng)域，大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明在器官大小調(diào)控、癌癥發(fā)生、組織再生、以及干細(xì)胞的功能上發(fā)揮重要作用。Hippo 通路的主要效應(yīng)分子 YAP（ Yes-associated protein）的異?；罨c多種腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。最近的一些研究還清楚地表明以Hippo-YAP 通路為靶點(diǎn)的治療策略可能為腫瘤治療提供新思路。近期更是頻發(fā)高分文章，例如：2016年管坤良組Cell文章『The Hippo Pathway Kinases LATS1/2 Suppress Cancer Immunity』，2017年國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心、軍事科學(xué)院的裴華東和秦偉捷發(fā)表在Molecular Cell上的文章『Regulation of the Hippo-YAP Pathway by Glucose Sensor O-GlcNAcylation』，2018年辛辛那提兒童醫(yī)院、復(fù)旦兒科醫(yī)院的魯青教授發(fā)表在Cancer Cell和Nature Medicine上的文章『A histone deacetylase 3-dependent pathway delimits peripheral myelin growth and functional regeneration』『Programming of Schwann Cells by Lats1/2-TAZ/YAP Signaling Drives Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumorigenesis』。當(dāng)然除此之外還有數(shù)百篇文章涉及了Hippo通路，可見該通路的重要性，所以了解該通路就尤為重要了。本文就是對該通路的簡單介紹。

Hippo信號通路研究始于1995年果蠅Wts抑癌基因的發(fā)現(xiàn)，Wts的突變導(dǎo)致組織過度生長，直到2002年，Hippo信號通路的另外幾個(gè)成員也被發(fā)現(xiàn)，包括Sal-vador、Hippo和Mats。其通路中的許多成分最早是在果蠅中發(fā)現(xiàn)的，此通路的命名源自果蠅。該通路由多種抑癌基因和一種原癌基因組成，Hippo信號通路又被稱為Salvador/War-ts/Hippo通路。Hippo信號通路在不同的物種間高度保守，在哺乳動(dòng)物中的同源性分子也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。

在哺乳動(dòng)物中，Hippo通路的核心成分有MST1/2、SAV1、LATS1/2（果蠅中為Wts）和MOB1，其中SAV1和MOB1為適配器蛋白，可分別與MST1/2和LATS1/2結(jié)合并增強(qiáng)其磷酸化作用。YAP為該通路下游的主要效應(yīng)分子，可被LATS1/2直接磷酸化。磷酸化的YAP則與細(xì)胞質(zhì)中的蛋白結(jié)合并滯留于細(xì)胞質(zhì)中，隨后便被泛素化及降解，由此抑制YAP的促生長、抗凋亡等功能。Hippo通路通過這種級聯(lián)磷酸化反應(yīng)來負(fù)性調(diào)節(jié)YAP活性。相反，當(dāng)Hippo通路被抑制時(shí)YAP則可被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)與轉(zhuǎn)錄因子如TEADs結(jié)合促進(jìn)靶基因的表達(dá)。由于TEADs是YAP調(diào)控細(xì)胞增殖、錨定非依賴性生長和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等過程的必需轉(zhuǎn)錄因子，因此TEADs是介導(dǎo)YAP生物功能最關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子。

Hippo信號通路是一條生長抑制信號通路，與細(xì)胞的增殖、分化及衰老等生物學(xué)過程存在相互調(diào)控作用。Hippo通路的生物學(xué)效應(yīng)有:
（1）調(diào)控器官體積：Hippo信號通路抑制Wnt信號從而抑制心肌細(xì)胞增殖和控制心臟大小。
（2）調(diào)控組織再生：YAP活性對于正常的組織生長發(fā)育及穩(wěn)態(tài)維持不是必需的，但其對組織損傷后的組織再生卻具有重要作用。例如，正常的小鼠經(jīng)受葡聚糖硫酸鈉引起的結(jié)腸炎后，能夠有效再生修復(fù)，而條件性敲除YAP的小鼠的再生修復(fù)能力明顯削弱。
（3）保持細(xì)胞增殖及凋亡平衡：在高密度條件下，細(xì)胞間的緊密連接和粘附連接增多，激活LATS1/2，使YAP被高度磷酸化，YAP滯留在細(xì)胞質(zhì)中，從而抑制YAP下游基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，細(xì)胞增殖受到抑制。反之，在低密度條件下，Hippo信號通路被抑制，YAP不能與14-3-3結(jié)合，而是順利進(jìn)入細(xì)胞核與TEAD結(jié)合，誘導(dǎo)下游基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖。
（4）參與細(xì)胞接觸性抑制調(diào)節(jié)：接觸抑制是當(dāng)細(xì)胞與相鄰細(xì)胞接觸時(shí)，貼壁細(xì)胞停止增殖的一種現(xiàn)象，它是避免組織過度增長的機(jī)制，能夠維持機(jī)體組織的正常。

Hippo信號通路受到機(jī)械環(huán)境、G蛋白耦聯(lián)受體信號、細(xì)胞能量水平、氧化應(yīng)激、缺氧等多種信號調(diào)控。

同時(shí)Hippo通路作為抑癌基因調(diào)節(jié)上游分子與核心分子，一旦調(diào)節(jié)失常即可造成非控制性增殖和凋亡抑制。YAP和TAZ機(jī)能亢進(jìn)可能會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，如肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、前列腺癌及卵巢癌等腫瘤中都檢測到了YAP/TAZ的高表達(dá)或細(xì)胞核內(nèi)富集。此外YAP的活性對細(xì)胞增殖、存活、遷移、侵襲非常重要，高活性的YAP/TAZ能夠幫助細(xì)胞逃脫細(xì)胞接觸抑制和失巢凋亡，為腫瘤轉(zhuǎn)移提供有利條件。故Hippo信號通路廣泛參與機(jī)體生理功能和病理過程的調(diào)節(jié)，是控制適度發(fā)育、再生和生長的檢測點(diǎn)。
近年來的研究發(fā)現(xiàn)Hippo信號傳導(dǎo)通路在癌癥發(fā)生和轉(zhuǎn)移、組織再生以及免疫調(diào)控上發(fā)揮著重要的作用。比如Hippo信號通過調(diào)節(jié)Yap依賴性Mcp1表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞在抗腫瘤微環(huán)境形成過程中的巨噬細(xì)胞浸潤，維持正常的肝臟生長；Nature期刊報(bào)道沉默Hippo活性來逆轉(zhuǎn)重度心力衰竭等。Hippo信號的研究有利于今后人類多種癌癥、組織再生等的治療，提高腫瘤治療的特異性和靶向性，減少藥物對正常干細(xì)胞的損傷以及在癌癥中的耐藥機(jī)制。