推薦意見：

● 亞急性肝衰竭的臨床表現(xiàn)和放射學特征類似于肝硬化(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。

● ALF肝活檢的適應證是有限定的，應采用經(jīng)頸靜脈途徑進行，且由具有經(jīng)驗的組織病理學家在專業(yè)的醫(yī)療中心進行操作。如有可能，應排除潛在的慢性肝病、惡性腫瘤或酒精性肝病，但活檢并不適用于預后判斷(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。

● 應及早將患者轉(zhuǎn)到內(nèi)科中心，使可能從移植獲益的患者能夠得到恰當而詳細的觀察，另外在內(nèi)科中心這個專家云集的環(huán)境里，患者不用肝移植而自然存活的機會最大(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。

評述：由于此類患者常伴有嚴重的凝血功能障礙，西方常用的是經(jīng)頸靜脈肝活檢。鑒于SALF的臨床表現(xiàn)和放射學特征與肝硬化相似，采用活檢主要鑒別慢性肝病、惡性腫瘤或酒精性肝病，但有證據(jù)表明活檢并不適用于判斷預后^[3]。另外，此處的慢性肝病是指肝硬化，而并非泛指慢性肝病。目前國外文獻及各類推薦意見中^[3,4]，多處提到經(jīng)頸靜脈肝活檢可拓寬肝活檢范圍及降低肝活檢風險，值得關注。同時，肝病內(nèi)科擁有豐富的臨床經(jīng)驗，仍然是肝衰竭診治的主力，?？漆t(yī)生承擔了肝衰竭的早期診斷治療，表現(xiàn)在西方國家的肝移植中心負責人多為內(nèi)科肝病專家。隨著我國肝移植的發(fā)展，內(nèi)外科應當聯(lián)合作戰(zhàn)，對肝衰竭患者建立綠色通道和快速有效的處理體系。

推薦意見：

● ALF的診斷應始終結(jié)合全面的臨床情況，同時與?？浦行拈_展適當?shù)恼{(diào)查和討論，這在亞急性臨床病程的情況下特別重要(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。

● 應進行密切全面的臨床評估(2次/d)、生理參數(shù)評估，密切監(jiān)測血液及代謝狀態(tài)(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。

● 應將每小時尿量和肌酐作為評估腎功能的標志物(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。

● 對于肝外器官受累所致臨床惡化者應向重癥監(jiān)護室和三級醫(yī)學中心轉(zhuǎn)移(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。

今后的研究方向：進一步研究預測疾病惡化和進展的生物標志物；在住院病房中對容量狀態(tài)和適當液體(配比)進行評估；膿毒癥護理評估要點。

評述：ALF是一組臨床癥候群，其診斷應全面結(jié)合臨床情況，密切監(jiān)測病情變化。EASL指南強調(diào)每小時尿量作為評估腎功能和肌酐的標志物，并密切監(jiān)測，進一步說明急性腎損傷(AKI)在肝衰竭中越來越受到大家的重視。值得注意的是，診斷為ALF后，應與專科移植中心聯(lián)系，在西方國家非常強調(diào)早期轉(zhuǎn)移患者，這是因為一旦病情急劇惡化，如發(fā)展至Ⅲ或Ⅳ度腦病，患者轉(zhuǎn)運風險增加甚至無法轉(zhuǎn)運。然而，在我國，肝移植工作還涉及供體和經(jīng)濟條件限制。

推薦意見：

● 大多數(shù)ALF患者出現(xiàn)血容量減少時需要進行晶體復蘇(證據(jù)Ⅱ-1級，推薦1級)。

● 持續(xù)性低血壓需要重癥監(jiān)護管理，采用恰當監(jiān)測技術并掌握血管擴張劑的使用(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。

● 去甲腎上腺素是選擇性血管擴張劑(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。

● 容量負荷過多與不足同樣有害(證據(jù)Ⅱ-2級，推薦1級)。

● 缺氧性肝炎可考慮使用正性肌力劑(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。

● 迄今尚無文獻明確定義血壓控制指標(證據(jù)Ⅲ級，推薦2級)。

● 采用氫化可的松治療不能降低病死率，但能減少對血管加壓藥的需求(證據(jù)Ⅱ-1級，推薦1級)。

今后的研究方向：研究生物標志物對血容量狀態(tài)進行準確評估以了解充血與出血；研究微循環(huán)狀態(tài)而非血壓作為復蘇的終點；適當利用靜脈-動脈體外膜氧合治療ALF和缺氧性肝炎的亞組患者。

評述：ALF患者通常表現(xiàn)為容量不足，需要液體復蘇，與許多其他低血容量綜合征一樣，初始液體應選擇晶體液。西方國家的研究者認為，去甲腎上腺素可能是增加外周器官灌注，同時引起最低程度心動過速和保護內(nèi)臟(肝臟)血流量的最好藥物，但去甲腎上腺素并非唯一選擇，還包括特利加壓素、米多君等^[7]。有研究發(fā)現(xiàn)^[8]，對可能存在相對腎上腺功能不全的患者，使用GC可減少去甲腎上腺素劑量，并降低總病死率。同時，在臨床應用中，對血壓進行評估時還需要考慮患者平時的血壓水平。如果高血壓患者的既往血壓控制不佳，"正常水平"的血壓實際上意味著存在低灌注，動脈血壓的目標值應當以患者平時血壓為準，而不應簡單地設定某一個經(jīng)驗數(shù)值(如75 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa)，為此，EASL指南明確提出今后有必要研究微循環(huán)狀態(tài)，而非將血壓作為復蘇的終點。由于缺血/再灌注損傷是缺氧性肝炎肝臟損傷的主要機制，在臨床應用中可考慮使用正性肌力藥物以糾正缺血/再灌注損傷，防止缺氧性肝炎的進一步惡化。

推薦意見：

● ALF患者應采用標準鎮(zhèn)靜和肺保護呼吸機技術(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。

● 避免過度興奮或高碳酸血癥(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)；

● 應定期進行胸部物理治療，同時避免呼吸機相關性肺炎的發(fā)生(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。

今后的研究方向：應用體外肺支持技術解決高度特異性亞組患者的風險收益。

評述：EASL指南明確ALF患者呼吸系統(tǒng)管理的重要性，此類患者肺部感染常見，且治療困難，這在我國尤其突出。例如，我國肝膽外科公認肺部感染是肝移植的禁忌證，就是基于術中全麻下呼吸機應用極易加重肺部感染。保護氣道非常重要，同時應避免呼吸機相關性肺炎的發(fā)生，應用體外肺支持技術來解決高度特異性亞組患者的風險收益需要進一步研究。

推薦意見：

● ALF患者可增加靜息能量的消耗，因此可采用腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。

● 對于有進展性腦病的患者應避免鼻胃喂養(yǎng)(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。

● 腸內(nèi)營養(yǎng)時應注意監(jiān)測氨的水平(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。

● 質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)管理應平衡呼吸機相關性肺炎和艱難梭菌感染的風險(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。

● 建立腸道喂養(yǎng)時可考慮停止PPIs(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。

今后的研究方向：小腸梗阻和功能障礙的生物標記物的研究。

評述：ALF患者分解代謝過度，有必要加強腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)支持，但腸內(nèi)營養(yǎng)時要注意氨的監(jiān)測，以及通過乳果糖等維持腸道內(nèi)酸性環(huán)境以防止肝性腦病的發(fā)生；而PPIs管理可用于預防應激所致的胃酸相關性胃腸道出血^[9,10]，并間接預防呼吸機相關性肺炎和艱難梭菌感染的風險。

推薦意見：

● ALF患者應密切關注ALF患者的生化異常和恢復過程(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。

● 低血糖癥在ALF患者中很常見，且與病死率增加有關，故需予以糾正，并同時避免高血糖癥的發(fā)生(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。

● 低鈉血癥患者預后較差，應糾正血鈉水平，使其維持在140～150 mmol/L(證據(jù)Ⅱ-2級，推薦1級)。

● 血清乳酸水平升高是預后不良的標志物，腎臟替代治療(RRT)可以糾正酸中毒和代謝紊亂(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。

評述：長期以來，低鈉血癥-頑固性腹水-急性腎損傷是公認的嚴重肝病時最常見的并發(fā)癥，三者均可獨立存在，但多數(shù)患者仍常見三者相互關聯(lián)及連續(xù)發(fā)展^[7]。目前認為肝硬化患者血鈉濃度與頑固性腹水、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病及AKI均相關，同時，低鈉血癥還是肝移植一個重要的危險因子，與移植后并發(fā)癥的發(fā)生率升高相關，且可影響移植后短期生存率。因此，從源頭上控制血鈉濃度是預防嚴重肝病并發(fā)癥，如肝性腦病、頑固性腹水及AKI等的關鍵措施。EASL指南亦明確指出血鈉濃度應維持在140～150 mmol/L，而非傳統(tǒng)的125～130 mmol/L。眾所周知，肝臟是利用乳酸的主要器官，對于ALF患者，乳酸升高則提示預后不良，且常伴有缺氧、嚴重酸中毒等，此時及時采用RRT可以快速糾正酸中毒和代謝紊亂，防止疾病進一步發(fā)展，提高存活率。

推薦意見：

● 早期體外支持(如RRT)應考慮用于持續(xù)性高氨血癥、控制低鈉血癥及其他相關代謝異常、流體平衡及體溫控制(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。

● RRT循環(huán)的抗凝作用仍然是一個爭議問題，如果使用檸檬酸鹽，應該密切監(jiān)測代謝狀態(tài)(證據(jù)Ⅱ-2級，推薦1級)。

● 在ALF危重患者中應進行連續(xù)性RRT，而不是間歇性血液透析(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。

今后的研究方向：進一步研究體外循環(huán)抗凝治療的監(jiān)測與管理；RRT的適應證；AKI預測和恢復的生物標志物。

評述：EASL指南采用AKI來表達腎臟的損傷，而非肝腎綜合征(HRS)。事實上，HRS是AKI的一種功能形式，它常發(fā)生在早期肝硬化患者身上。AKI與HRS的差異包括^[11]：(1)HRS為肝硬化伴腹水，血清肌酐>133 μmol/L(1.5 mg/L)，并排除肝病以外因素(利尿劑、休克、腎毒性藥物等)的影響；(2)AKI則為血清肌酐突然增加≥26.4 μmol/L(3 mg/L)，或增加≥50%(達到基線值的1.5倍)，而不用除外其他因素的影響(是否容量反應性)，故包含HRS；(3)HRS診斷表面容易，實際上較為困難，這是因為要排除肝外因素并不容易；而AKI診斷不難，但對其處理須區(qū)別病因。由此看來，AKI診斷的意義是突出實用性，更有利于肝衰竭腎損傷的早期診治，從而有效降低病死率。值得注意的是，在需要接受RRT的患者中，通常采取連續(xù)性而不是間斷的形式，主要原因為連續(xù)性RRT可達到更高的新陳代謝水平和血液動力學穩(wěn)定性^[12]。同時，指南明確提出，今后需要進一步研究體外循環(huán)抗凝治療的監(jiān)測與管理、RRT的適應證及AKI預測和恢復的生物標志物，以期更安全有效地防治AKI。

推薦意見：

● 對于ALF患者，不支持常規(guī)使用新鮮冷凍血漿和其他凝血因子，但在特殊情況下(如侵入性ICP監(jiān)測儀或活動性出血)可使用(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。

● 輸血時血紅蛋白目標為7 g/dL(證據(jù)Ⅱ-2級，推薦1級)。

●每日檢查應預防靜脈血栓的形成(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。

今后的研究方向：抗凝治療在改善微循環(huán)和減少肝損傷的作用；凝血障礙和危重ALF患者的護理監(jiān)測；ALF患者出現(xiàn)血栓并發(fā)癥的風險和干預措施。

評述：嚴重肝病時，肝臟的合成功能下降，除Ⅷ因子外，凝血、抗凝因子減少，輕微的改變就可以打破凝血平衡，極易發(fā)生出血或血栓。對于這類患者，有學者認為，如果沒有禁忌證可考慮抗凝治療。然而，亦有學者認為，即使抗凝治療預防靜脈血栓形成的證據(jù)不斷增加，仍存在很多問題值得商榷。首先，有研究指出，肝硬化門靜脈血栓發(fā)生靜脈曲張破裂出血的風險是非肝硬化門靜脈血栓患者的80～120倍^[13]，在這種情況下抗凝治療是否有效目前尚不能確定，需進一步研究證實。其次，門靜脈血流速度降低也是肝硬化門靜脈血栓形成的一個重要決定因素，因此提高血流速度是關鍵。再次，目前抗凝治療的研究仍較少，且存在以下問題有待明確：(1)根據(jù)血栓的分期、程度，其抗凝治療是否有效？(2)肝功能較差的患者抗凝治療的安全性和有效性如何？(3)目前的研究均為回顧性研究，尚不能提供靜脈血栓抗凝治療的有力證據(jù)，還有待進行廣泛的前瞻性隨機對照研究；(4)目前關于最佳抗凝藥物以及合理治療方案也無公認的統(tǒng)一標準。因此，在臨床上我們應根據(jù)患者的肝功能、血栓情況(分期、程度)及出血風險等具體情況決定是否抗凝治療。然而，我國臨床上常見的誤區(qū)是盲目補充血漿、凝血因子及血小板制劑，從而在原有凝血系統(tǒng)活化的情況下促進和加重血栓形成，對此我們稱之為矯枉過正、過猶不及，需要引起重視。

推薦意見：

● 預防性抗生素、非吸收性抗生素及抗真菌藥物尚未顯示可以改善ALF的轉(zhuǎn)歸(證據(jù)Ⅱ-2級，推薦1級)。

● 所有ALF患者應定期監(jiān)測(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)

● 在出現(xiàn)肝性腦病、臨床感染癥狀或全身炎癥反應綜合征時，應盡早抗感染治療(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。

● 對那些多器官功能衰竭需要長期監(jiān)護的患者，可根據(jù)生物標志物水平的變化指導抗真菌治療(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。

今后的研究方向：將反映炎癥指標和肝功能的生化指標綜合起來研究；鑒別感染與炎癥的生物標志物；促進肝臟再生和減少醫(yī)院膿毒癥的免疫調(diào)節(jié)治療。

評述：感染是ALF患者的常見并發(fā)癥。最常見的病原體為革蘭陽性菌(金黃色葡萄球菌和鏈球菌)和革蘭陰性菌，30%患者可發(fā)生真菌感染，主要是假絲酵母菌屬。我國以革蘭陰性菌及深部真菌感染常見，后者常因長時間使用廣譜抗生素而誘發(fā)。如果不預防性應用抗生素，應監(jiān)控感染(包括胸片和定期痰液、尿液和血液真菌和細菌培養(yǎng))，并適當放寬抗細菌或抗真菌治療的指征。對于今后ALF患者并發(fā)感染的研究方向，指南亦明確提出要進一步加強對炎癥標志物與肝功能標志物相結(jié)合的研究，鑒別感染與炎癥的生物標志物及促進肝臟再生的治療和減少醫(yī)院膿毒癥的免疫調(diào)節(jié)治療。

推薦意見：

● 對于低度腦病的ALF患者，應經(jīng)常評估患者惡化的跡象(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。

● 在Ⅲ級或Ⅳ級肝性腦病患者中，應進行氣管插管以提供安全環(huán)境并預防誤吸所致感染，另外，要定期監(jiān)測反映顱內(nèi)高壓的指標(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。

● 經(jīng)顱多普勒是一種有效的非侵入性監(jiān)測工具(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。

● 基于下列一個以上變量的存在，包括進展到Ⅲ級或Ⅳ級腦病、接受氣管插管和機械通氣、且被認為是顱內(nèi)高壓(ICH)高危人群應考慮接受有創(chuàng)顱內(nèi)壓監(jiān)測：(1)存在超急性和急性表現(xiàn)的年輕患者；(2)初始干預措施治療后(RRT和補液)，血氨水平并未降低且超過150～200 mol/L；(3)腎功能受損的患者；(4)接受升壓藥物支持治療(>0.1 lg·kg^－1·min^－1)的患者(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。

● 短期過度換氣所致顱內(nèi)壓激增可考慮使用甘露醇或高滲鹽水(同時監(jiān)測頸靜脈氧飽和度以防止過度換氣和腦缺氧的風險)。亞低溫和吲哚美辛可考慮在難以控制的顱內(nèi)高壓中應用，而后者僅在腦充血的情況下應用(證據(jù)Ⅱ-2級，推薦1級)。

今后的研究方向：對于顱內(nèi)壓非侵入性準確評估尚需進一步驗證；進一步探討炎癥與腦刺激征之間的關系及大腦炎癥的治療。

評述：已有研究證明^[14]，侵入性顱內(nèi)壓監(jiān)測并不能改善ALF住院患者的生存率，而經(jīng)常性的神經(jīng)學檢查(包括瞳孔)和經(jīng)顱多普勒探查是監(jiān)測腦水腫和顱內(nèi)壓征兆的簡單易行操作方法。對于顱內(nèi)高壓ALF患者，通過靜脈內(nèi)推注高滲鹽水或甘露醇治療持續(xù)增加的顱內(nèi)壓，而亞低溫療法也可在持續(xù)升高的顱內(nèi)壓病例中使用。值得注意的是，臨床上常見因輸入高鈉液體所致橋腦中央髓鞘溶解癥，故在臨床實際應用中應保持警惕。當存在腦充血時，使用靜脈內(nèi)推注吲哚美辛的做法在我國臨床應用不多，還需要進一步臨床證實。對于顱內(nèi)壓非侵入性準確評估需要進一步驗證，同時需要進一步探討研究炎癥與腦膜刺激征之間的關系及大腦炎癥的治療，這在指南亦明確指出。

推薦意見：

● 預后評估不僅應在移植中心進行，而且還應在首診地區(qū)進行，這是因為必須盡早作出患者轉(zhuǎn)移到?？浦行牡陌才?證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。

● 肝性腦病的發(fā)生、發(fā)展具有重要的預后意義，一旦發(fā)生提示肝功能嚴重受損。對于SALF患者，甚至低度腦病亦可能表明預后極差(證據(jù)Ⅱ-2級，推薦1級)。

●嚴重肝損傷、肝外器官功能衰竭和亞急性發(fā)作的患者預后較差(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。

● 符合Clichy或皇家學院(King’s College)標準的患者應考慮肝移植(證據(jù)Ⅱ-2級，推薦1級)

今后的研究方向：今后的研究應前瞻性評估現(xiàn)有的自然史、采用高方法學質(zhì)量；采用足夠大的樣本量，以及多中心研究；未來的研究應避免建立肝移植與生存率無關的預測模型。

評述：EASL指南提出ALF的處理原則與我國"三早一就"(早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療及就地治療)處理原則非常相似，其中，明確了早期肝性腦病診斷的意義，提出未來的研究方向，一是研究應前瞻性地評估自然史，提高方法，進行大規(guī)模、多中心及大樣本研究；二是應避免建立肝移植與生存率無關的預測模型。這為我們今后的研究提供了方向。

推薦意見：

● 對于須緊急肝移植的ALF患者，需要有經(jīng)驗的多學科團隊進行評估(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。

● 不可逆性腦損傷是肝移植的禁忌證(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。

● 存在潛在惡化風險的ALF患者或可能成為肝移植首先考慮的人選，應在發(fā)生肝性腦病之前將患者轉(zhuǎn)移到?？茊挝贿M行評估(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。

● 登記候補肝移植的ALF患者應優(yōu)先得到器官捐贈(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。

● 急性HBV感染的移植患者需要持續(xù)的抗病毒治療來抑制病毒復制(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。

今后的研究方向：ALF患者行肝移植禁忌證的定義和驗證；ALF患者行肝移植無效的定義和驗證；闡明輔助性肝移植在ALF患者中的作用；長期結(jié)局的定義(如移植受者和自發(fā)生存者的生活質(zhì)量)；再生能力的生物標志物。

評述：本指南指出ALF的肝移植患者需要經(jīng)驗豐富的多學科團隊在?？七M行評估，強調(diào)及早進行，并采用登記制度。提出了未來關于肝移植的研究方向，包括ALF患者移植禁忌證和無效的定義和驗證、輔助性肝移植在ALF患者中的作用、長期結(jié)局的定義(如移植受者和自發(fā)生存者的生活質(zhì)量)及再生能力的生物標志物。