1、創(chuàng)新藥、新藥及仿制藥的概念界定

因為新藥（特別是創(chuàng)新藥）、仿制藥的研發(fā)流程存在一定差異（研發(fā)環(huán)節(jié)、復(fù)雜程度等），在介紹研發(fā)流程前，我們先對創(chuàng)新藥、新藥以及仿制藥的概念作出界定。根據(jù)我們行業(yè)百科系列醫(yī)藥篇上一篇《一鍵解鎖藥品分類》，以化學(xué)藥品為例，當(dāng)前我國對化學(xué)藥品分類主要分為5個類別，其中一類、二類為新藥，三類和四類為仿制藥，五類為進(jìn)口藥。

不過，本文對創(chuàng)新藥界定更為嚴(yán)格，我們認(rèn)為針對新的靶標(biāo)（通俗理解就是疾病發(fā)生作用的相關(guān)蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子，通過藥物作用這類生物大分子，能夠達(dá)到改善疾病癥狀、治療疾病的作用）、或者針對某一靶標(biāo)第一次研發(fā)出的新藥、或者針對某一靶標(biāo)雖已有藥物但新分子與原來藥物屬于不同結(jié)構(gòu)類型的新藥為本文界定的創(chuàng)新藥。據(jù)此界定，僅有少部分新藥為創(chuàng)新藥，其余均為廣義上的仿制藥。例如，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的1.1類新藥“艾瑞昔布”為輝瑞公司“塞來昔布”的me-too類產(chǎn)品（特指具有自己知識產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效與同類的突破性的藥物/創(chuàng)新藥相當(dāng)，屬本文界定的廣義上的仿制藥），貝達(dá)藥業(yè)研發(fā)的1.1類新藥“?？颂婺帷奔跋嚷曀帢I(yè)研發(fā)的“艾拉莫德”亦屬于me-too類產(chǎn)品。

2、典型的化學(xué)制劑創(chuàng)新藥研發(fā)流程

如圖1所示，典型的創(chuàng)新藥研發(fā)主要包括三個階段：化合物研究階段、臨床前試驗階段、臨床試驗階段，前兩個階段可劃歸為臨床前研究階段。

化合物研究階段，在確定靶標(biāo)后研發(fā)者需要尋找一個能夠和靶標(biāo)結(jié)合反應(yīng)的化學(xué)分子（即先導(dǎo)化合物，通俗理解就是具有初步治療作用的化合物，但由于存在某些缺陷，需要進(jìn)一步優(yōu)化方可用于治療疾?。?，確定先導(dǎo)化合物后，研發(fā)者需要對其先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化進(jìn)而得到候選藥物。隨著計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的普及應(yīng)用，化合物研究階段的時間耗費(fèi)上得到很大程度上的節(jié)約，但仍需要2～3年。

臨床前試驗階段，通過對化合物研究階段獲得的候選藥物分別進(jìn)行實驗室研究和活體動物研究，以觀察化合物對目標(biāo)疾病的生物活性，并對其進(jìn)行安全性評估，該階段通常需要花費(fèi)2～3年。

臨床試驗階段，主要通過對新藥進(jìn)行廣泛的人體試驗，評估其對疾病治療的有效性以及對人體安全的影響，通常需要花費(fèi)6～7年。該階段主要分為I、II、III、IV期。新藥在批準(zhǔn)上市之前，需要進(jìn)行I、II、III期臨床試驗，而IV期臨床試驗通常在新藥批準(zhǔn)上市后進(jìn)行，具體內(nèi)容如表2所示。

3、典型的化學(xué)制劑仿制藥研發(fā)流程

圖2所示為典型仿制藥的研發(fā)流程（屬于簡化版創(chuàng)新藥研發(fā)流程）。除部分仿制藥對專利尚未到期的化合物進(jìn)行適當(dāng)?shù)哪７抡{(diào)整來規(guī)避專利限制（包括改變酸根、堿基、拆分及合成方法獲得光學(xué)異構(gòu)體等）外，多數(shù)仿制藥在原研藥核心專利（化合物相關(guān)專利）到期后，通過改劑型、改給藥途徑、發(fā)現(xiàn)新適應(yīng)癥等來規(guī)避原研藥非核心專利的限制（此類仿制藥活性成分與原研藥相同），使得仿制藥基本不需經(jīng)歷化合物研究階段，臨床前試驗及臨床試驗均受益于活性成分與原研藥相同，試驗難度大幅降低，研發(fā)失敗的概率較低，財務(wù)成本與時間成本亦得到較大節(jié)約。通常仿制藥研發(fā)僅需花費(fèi)2～3年時間，多數(shù)仿制藥研發(fā)花費(fèi)不及創(chuàng)新藥的1/20（不同仿制藥的仿制難度存在較大差異，因此在耗時、研發(fā)成本、研發(fā)成功率方面均存在較大變動，文中提供的均為較典型的數(shù)據(jù)）。

仿制藥雖然在藥品質(zhì)量、療效等方面與原研藥存在些許差異，但從成本收益的角度來看，優(yōu)質(zhì)仿制藥治療疾病帶來的好處（收益）通常大于副作用、不良反應(yīng)帶來的損害（成本），穩(wěn)定有序、健康發(fā)展的仿制藥市場既不會過度損害創(chuàng)新藥的利益，亦能大幅降低患者以及醫(yī)?；鸬呢?fù)擔(dān)。不過，過度進(jìn)行低技術(shù)水平的仿制，一方面浪費(fèi)研發(fā)資源，不利于技術(shù)進(jìn)步，另一方面藥品質(zhì)量亦難以得到有效保障。

4、典型的中成藥研發(fā)流程

中成藥的研發(fā)流程與化學(xué)制劑的研發(fā)流程基本相近，均需要進(jìn)行三期臨床試驗（個別創(chuàng)新藥需要進(jìn)行四期臨床試驗），二者的差異主要體現(xiàn)在兩方面：一是二者的理論基礎(chǔ)不同，中成藥是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，按照組方原則，結(jié)合適宜的制藥工藝，以中藥材為原料生產(chǎn)出來的一類藥物，化學(xué)制劑的理論基礎(chǔ)是生物化學(xué)理論；二是二者的起始成份不同，中成藥研發(fā)的起始成份是組方（中藥組方是在辯證的基礎(chǔ)上，根據(jù)病情的需要，利用藥物的七情，規(guī)定必要的藥量，配伍組織成方，通常包含多種中藥材中的有效成份），而化學(xué)制劑通常是單一成份的化合物。中成藥的組方來源主要包括：歷代醫(yī)籍文獻(xiàn)中研制、流傳驗方中研制、傳統(tǒng)古方中創(chuàng)制、已知中藥成份中研制新藥、醫(yī)院研制的內(nèi)部驗方中開發(fā)出新藥等。

醫(yī)藥作為涉及所有人身體健康甚至生命安全的消費(fèi)品，在研發(fā)、制造及流通環(huán)節(jié)均受到嚴(yán)格的監(jiān)管。在醫(yī)藥研發(fā)的臨床前研究及臨床試驗過程中，監(jiān)管部門均制定了相應(yīng)的質(zhì)量管理規(guī)范，同時在關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)設(shè)立審評制度，從源頭來確保藥品的療效及安全性。

在藥品研發(fā)過程中最為重要的質(zhì)量管理規(guī)范為《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》和《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，即GLP和GCP。GLP和GCP對臨床前研究及臨床試驗均制定了嚴(yán)格的要求，明確了相應(yīng)的權(quán)責(zé)，從流程上來保障藥品研發(fā)的質(zhì)量。此外CFDA針對研發(fā)過程中的各環(huán)節(jié)制定了相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則。

藥品監(jiān)管部門除了制定系列質(zhì)量管理規(guī)范和技術(shù)指導(dǎo)原則，還在醫(yī)藥研發(fā)的過程中設(shè)置了兩個重要的審評環(huán)節(jié)，一個是藥品臨床試驗申請，另外一個是藥品上市申請。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定研發(fā)新藥必須按照國家藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定如實報送研制方法、質(zhì)量指標(biāo)、藥理及毒理試驗結(jié)果等有關(guān)資料和樣品，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門審核批準(zhǔn)后，方可進(jìn)行臨床試驗，如圖5所示。完成臨床試驗后并通過審評的新藥，由國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，頒發(fā)新藥證書，至此藥品研發(fā)成功，申報流程與臨床試驗申報流程基本一致。

藥品研發(fā)兩個關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的審評制度有利于在源頭上保障藥品質(zhì)量，但目前藥品注冊審評積壓較為嚴(yán)重，審評階段耗費(fèi)時間較長（時間成本偏高），使得審批耗時成為企業(yè)在進(jìn)行藥品研發(fā)時需要重點(diǎn)考慮的因素。根據(jù)Insight-China Pharma Data數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，2011～2014年獲得批準(zhǔn)的1.1類新藥中：申報臨床試驗的平均審評時間為14個月，申報生產(chǎn)的平均審評時間為29個月（以獲得生產(chǎn)批件為主，擁有新藥證書的企業(yè)，需要通過生產(chǎn)審評后獲得生產(chǎn)批件，方可進(jìn)行藥品的生產(chǎn)）。造成審評效率較低（藥品注冊審評積壓）主要有兩方面原因：一方面審評人員相對偏少，人均審評工作量偏大，另一方審評機(jī)制有待進(jìn)一步完善，原有審評機(jī)制導(dǎo)致很多企業(yè)提前進(jìn)行立項和申報，造成部分的虛假申報、仿制藥重復(fù)申請，進(jìn)一步加重了審評積壓的問題。目前隨著優(yōu)先審批政策、仿制藥一致性評價以及關(guān)于《開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》的頒布，有望清理注冊擠壓、壓縮審評環(huán)節(jié)的時間占用。

2、研發(fā)投入回收風(fēng)險

醫(yī)藥企業(yè)在研發(fā)過程除需要承擔(dān)研發(fā)失敗帶來的風(fēng)險，還需要承擔(dān)藥品研發(fā)成功后難以完全回收研發(fā)投入的風(fēng)險。導(dǎo)致無法全部回收研發(fā)投入主要有以下3個原因：（1）市場容量有限，對該藥的消費(fèi)需求不足（市場預(yù)估出現(xiàn)較大偏差）；（2）研發(fā)及藥品審批耗用過多時間（藥品發(fā)明專利保護(hù)期20年，通常包括研發(fā)及審批時間），使得新藥特別是創(chuàng)新藥的市場獨(dú)占時間大幅減少；（3）市場上出現(xiàn)治療效果相近產(chǎn)品。

對于多數(shù)醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)，創(chuàng)新藥在專利保護(hù)期內(nèi)可以維持高定價，保護(hù)期過后仿制藥大量推出，將使得藥品價格顯著下降，不利于回收前期研發(fā)投入，因而藥品專利保護(hù)期的有效利用至關(guān)重要。從專利內(nèi)容來看，藥物發(fā)明專利可分為產(chǎn)品專利、方法專利和用途專利3種，詳見下表：