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張繼博，史業(yè)輝，賈勇圣，佟仲生 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 國家腫瘤臨床研究中心 乳腺癌是全世界最常見的一種女性惡性腫瘤。三陰性乳腺癌是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）的表達(dá)均為陰性的乳腺癌，約占所有乳腺癌病理類型的15%～20%。三陰性乳腺癌的預(yù)后差、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、死亡率高，已成為近年來乳腺癌研究和關(guān)注的焦點(diǎn)。目前針對乳腺癌的治療手段包括手術(shù)治療、新輔助化療、輔助化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療等。由于三陰性乳腺癌患者缺少ER、PR和HER2的表達(dá)，因此患者無法從針對乳腺癌的內(nèi)分泌治療及抗HER2的靶向治療中獲益?；熓悄壳拜^推薦的三陰性乳腺癌治療方法。許多化療方案及新型的化療藥物也正在探索之中。本文對三陰性乳腺癌的化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療和免疫治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。 通訊作者：佟仲生（tongzhongsheng@tjmuch.com） 原文參見：腫瘤. 2017;37(7):788-794. 乳腺癌是全世界最常見的一種女性惡性腫瘤【1】。據(jù)統(tǒng)計(jì)，乳腺癌發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤的7%～10%。三陰性乳腺癌是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）的表達(dá)均為陰性的乳腺癌，約占所有乳腺癌病理類型的15%～20%【2】。國外研究采用基因系譜的方法，將乳腺癌分成5種亞型，即管腔A型、管腔B型、HERT2過表達(dá)型、基底細(xì)胞樣型和正常乳腺樣型【3】。臨床上，基底細(xì)胞樣型乳腺癌經(jīng)常表現(xiàn)為ER、PR和HER2的低表達(dá)；同時(shí)，基底細(xì)胞樣型乳腺癌的侵襲性與許多基因表達(dá)有關(guān)，提供了可能的治療靶點(diǎn)。三陰性乳腺癌具有預(yù)后差、復(fù)發(fā)率高、轉(zhuǎn)移率高和死亡率高的特點(diǎn)，已成為近年來乳腺癌研究和關(guān)注的焦點(diǎn)。Oakman等【4】報(bào)道，三陰性乳腺癌患者的發(fā)病年齡較輕，大多為絕經(jīng)前女性，組織學(xué)分級多為Ⅲ級以上，較其他乳腺癌亞型更具侵襲性。 目前，針對乳腺癌的治療手段包括手術(shù)治療、新輔助化療、輔助化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療。由于三陰性乳腺癌患者缺少ER、PR和HER2的表達(dá)，因此不能從針對乳腺癌的內(nèi)分泌治療及抗HER2的靶向治療中獲益。目前，三陰性乳腺癌的治療策略逐漸發(fā)展成為乳腺癌研究領(lǐng)域的重要課題之一。本文對三陰性乳腺癌的內(nèi)科治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。 1 化療 1.1 新輔助化療 許多研究證實(shí)，與管腔型和HER2過表達(dá)型的乳腺癌相比，三陰性乳腺癌對新輔助化療更加敏感，其病理完全緩解（PCR）率更高。2008年，一項(xiàng)針對1118例接受新輔助化療的Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者開展的回顧性研究結(jié)果顯示，與非三陰性乳腺癌患者相比，三陰性乳腺癌患者的PCR率顯著較高（22%比11%，P=0.034）【5】。該研究同時(shí)指出，沒有達(dá)到PCR的三陰性乳腺癌患者的生存結(jié)局較差，大多在治療后的3年之內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。同時(shí)，國外的另一項(xiàng)研究入組了2072例接受手術(shù)治療或局部晚期的乳腺癌患者，給予新輔助化療（多西他賽聯(lián)合多柔比星和環(huán)磷酰胺）2個(gè)周期后，總的PCR率為20.5%，其中40歲以下三陰性乳腺癌患者的PCR率最高（57%）【6】。近期，Lehmann等【7】采用基因芯片方法，將三陰性乳腺癌分為基底細(xì)胞樣1型、基底細(xì)胞樣2型、免疫調(diào)節(jié)型、間充質(zhì)細(xì)胞型、間充質(zhì)干細(xì)胞樣型和管腔內(nèi)雄激素受體型。針對以上6種不同亞型三陰性乳腺癌的研究結(jié)果顯示，三陰性乳腺癌亞型與PCR率顯著相關(guān)（P=0.044），其中基底細(xì)胞樣1型的PCR率最高（52%），基底細(xì)胞樣2型和管腔內(nèi)雄激素受體型最低（分別為0%和10%）【8】。該研究提示，三陰性乳腺癌亞型是PCR的獨(dú)立預(yù)測因子，可以較好地預(yù)測PCR狀態(tài)。 許多臨床研究證實(shí)，三陰性乳腺癌對以蒽環(huán)類和紫杉類為基礎(chǔ)的化療方案具有較好的敏感性。然而，有研究指出，雖然三陰性乳腺癌對蒽環(huán)類及紫杉類具有高敏感性，但許多患者由于長期用藥而易導(dǎo)致耐藥性。進(jìn)一步探索更為有效的化療方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含鉑類的化療方案在新輔助化療中的療效顯著。鉑類藥物在進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，引起DNA交聯(lián)而致DNA雙鏈斷裂，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用，尤其是乳腺癌易感基因突變的腫瘤細(xì)胞對鉑類藥物更加敏感。KCSGBR-0905研究【9】是一項(xiàng)多中心的評價(jià)多西他賽聯(lián)合貝伐單抗和卡鉑在三陰性乳腺癌新輔助化療中應(yīng)用的Ⅱ期臨床研究，共納入45例Ⅱ～Ⅲ期的三陰性乳腺癌患者，給予以21d為1個(gè)周期的多西他賽（75mg/m）、卡鉑（曲線下面積=5）和貝伐單抗（15mg/kg）治療6個(gè)周期，PCR率達(dá)42%，有效率達(dá)96%。2014年，一項(xiàng)Ⅱ期的I-SPY2研究發(fā)現(xiàn)，在三陰性乳腺癌的新輔助化療中，標(biāo)準(zhǔn)的新輔助化療聯(lián)合維利帕尼和卡鉑方案可以明顯改善患者的PCR，接受標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合維利帕尼和卡鉑治療的患者與接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者的PCR率分別為52%和26%【10】。一項(xiàng)Ⅱ期的GeparSixto隨機(jī)對照研究同樣證實(shí)，鉑類藥物可以使三陰性乳腺癌患者在新輔助化療中獲益【11】。該研究納入未經(jīng)治療的非轉(zhuǎn)移性Ⅱ～Ⅲ期三陰性乳腺癌患者和HER2陽性乳腺癌患者，其中296例患者隨機(jī)接受卡鉑治療，另299例患者未另外接受卡鉑治療；在三陰性乳腺癌患者中，158例接受卡鉑治療的患者中有84例（53.2%，95%置信區(qū)間：54.4%～60.9%）達(dá)到PCR，157例未接受卡鉑治療的患者中有58例（36.9%，95%置信區(qū)間：29.4%～44.5%）達(dá)到PCR（P=0.005），由此可見卡鉑聯(lián)合紫杉類和蒽環(huán)類以及靶向治療的新輔助化療能夠顯著提高三陰性乳腺癌患者的PCR率。此外，一項(xiàng)Ⅱ期CALGB40603研究【12】入組了443例Ⅱ～Ⅲ期的三陰性乳腺癌患者，這些患者全部接受了12個(gè)周期的紫杉醇化療（80mg/m，1次/周），并序貫4個(gè)周期的多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺（1次/2周）的標(biāo)準(zhǔn)治療，同時(shí)隨機(jī)接受4個(gè)周期的卡鉑（曲線下面積=6，1次/3周）或9個(gè)周期的貝伐單抗（10mg/kg，1次/2周）治療。這項(xiàng)研究中，115例直接接受了標(biāo)準(zhǔn)治療，113例在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合卡鉑治療，113例在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐單抗治療，113例接受了標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合卡鉑和貝伐單抗治療；結(jié)果顯示，聯(lián)合卡鉑與未聯(lián)合卡鉑組的PCR率分別為60%和44%（P=0.0018），聯(lián)合貝伐單抗與未聯(lián)合貝伐單抗組的PCR率分別為59%和48%（P=0.0089），聯(lián)合卡鉑組與標(biāo)準(zhǔn)治療組的PCR率分別為54%和41%（P=0.0029）。這項(xiàng)研究證實(shí)，卡鉑和貝伐單抗治療可以提高Ⅱ～Ⅲ期三陰性乳腺癌患者的PCR率。目前，正在開展許多探索鉑類藥物對于三陰性乳腺癌療效的臨床研究，相信隨著研究的深入及臨床應(yīng)用的推廣，含鉑方案將為三陰性乳腺癌患者帶來希望。 最近，NCT01372579研究【13】為早期乳腺癌患者新輔助化療方案的選擇帶來了新的希望。這項(xiàng)研究證實(shí)，卡鉑聯(lián)合艾日布林在三陰性乳腺癌患者中顯示出極高的有效性和安全性。研究共入組30例早期乳腺癌患者，給予4個(gè)周期的卡鉑（曲線下面積=6）聯(lián)合艾日布林（1.4mg/md1、d8）治療，21d為1個(gè)化療周期；結(jié)果顯示，13例（43.3%）患者達(dá)到PCR，24例（80%）達(dá)到臨床完全或部分緩解；同時(shí)顯示，聯(lián)合用藥是安全的（主要不良反應(yīng)均為1或2度）。 1.2 輔助化療 目前來看，三陰性乳腺癌患者的預(yù)后仍較差，但在輔助化療方案的選擇方面，臨床上已對蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類方案達(dá)成共識。同時(shí)，有研究指出，卡培他濱應(yīng)用于三陰性乳腺癌患者的輔助化療方案，也可使三陰性乳腺癌患者獲益。 FinXX研究【14】是一項(xiàng)有關(guān)中危至高危的早期乳腺癌輔助化療的前瞻性、多中心的Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究，旨在驗(yàn)證以蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類為主的方案中，以卡培他濱取代5-氟尿嘧啶能否進(jìn)一步提高療效。該研究共入組1500例高危的早期乳腺癌患者，中位隨訪時(shí)間為59個(gè)月，結(jié)果顯示卡培他濱組與5-氟尿嘧啶組的無復(fù)發(fā)生存（RFS）率分別為86.6%和84.1%，5年RFS率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.087），總生存率分別為92.6%和89.7%，5年總生存率的差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.080）；亞組分析的結(jié)果顯示，三陰性乳腺癌患者以及初診時(shí)已有3個(gè)以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者可以從卡培他濱輔助化療中獲益，卡培他濱可以顯著提高三陰性乳腺癌的RFS率，使三陰性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降幅度達(dá)50%以上。同時(shí)，在2016年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上報(bào)道了隨訪10.3年的結(jié)果，卡培他濱組與5-氟尿嘧啶組的RFS率分別為78.5%和76.5%（P=0.225），2組的總生存率分別為84.0%和82.4%（P=0.15）；亞組分析結(jié)果顯示，卡培他濱可以改善三陰性乳腺癌患者的總生存（P=0.037）。這項(xiàng)研究證實(shí)，三陰性乳腺癌患者可以從含卡培他濱的輔助化療方案中獲益。2016年，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)報(bào)道的中國CBCSG010多中心、隨機(jī)、非盲Ⅲ期臨床研究，同樣取得了相似的研究結(jié)果。該研究納入585例術(shù)后早期三陰性乳腺癌患者，隨機(jī)分為2組，一組接受3個(gè)周期的環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星和卡培他濱并序貫3個(gè)周期的卡培他濱聯(lián)合多西他賽輔助治療，另一組接受3個(gè)周期的環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星和5-氟尿嘧啶序貫3個(gè)周期的多西他賽輔助治療，中位隨訪時(shí)間為30個(gè)月；結(jié)果顯示，2組的無病生存（DFS）率無顯著差異（90.58%比86.8%，P=0.23），但發(fā)現(xiàn)含卡培他濱的方案能夠改善RFS率（92.73%比87.84%，P=0.049）和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（94.29%比89.27%，P=0.019），而2組的總生存亦無顯著差異（97.4%比95.61%，P=0.063）。2015年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議報(bào)道了日本與韓國聯(lián)合開展的Ⅲ期CREATE-X/JBCRG-04研究【15】令人可喜的結(jié)果。該研究納入910例接受蒽環(huán)類或紫杉醇或聯(lián)合新輔助化療而未達(dá)到PCR的HER2陰性乳腺癌患者，術(shù)后隨機(jī)給予標(biāo)準(zhǔn)的8個(gè)周期的卡培他濱治療；生存數(shù)據(jù)顯示，加或不加卡培他濱組患者的2年DFS率分別為82.8%和74.0%，估算5年DFS率分別為74.1%和67.7%（P=0.005），2年總生存率分別為94.0%和89.2%，估算5年總生存率分別為89.2%和83.9%（P＜0.01）；DFS亞組分析結(jié)果表明，無論激素受體狀態(tài)如何，患者均能夠從卡培他濱治療中獲益。這項(xiàng)研究同時(shí)指出，接受含蒽環(huán)類/紫杉類新輔助化療的有殘留浸潤癌的HER2陰性早期乳腺癌患者在術(shù)后接受卡培他濱輔助治療的安全性可控，并可顯著改善DFS和總生存。 相關(guān)閱讀 節(jié)拍化療是指采用低劑量化療藥物，即采用相當(dāng)于常規(guī)劑量1/10～1/3的劑量，不間斷地持續(xù)性或高頻率（每周1～3次）給藥，其實(shí)質(zhì)就是抗腫瘤血管生成。一項(xiàng)前瞻性的卡培他濱節(jié)拍輔助化療的Ⅱ期臨床研究【16】入組41例三陰性乳腺癌患者，在完成6個(gè)周期的FEC100方案輔助化療后，給予口服卡培他濱500mg治療（2次/d）6個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為34個(gè)月，估計(jì)中位DFS為42.4個(gè)月（95%置信區(qū)間：39.02～45.79個(gè)月），估計(jì)中位生存期為44.34個(gè)月（95%置信區(qū)間：41.9～46.9個(gè)月）。該研究亦提供了一種新的治療手段。 1.3 解救化療 目前來看，晚期及轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的治療較為困難，總體生存情況較差，缺乏針對性的化療藥物或者化療方案，不能明顯地改善患者的預(yù)后。然而，一些新型藥物如卡培他濱、伊沙匹隆和艾日布林在晚期及轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的治療中顯示出一定的療效。最近，一項(xiàng)前瞻性的Ⅱ期臨床研究【17】評估了順鉑聯(lián)合卡培他濱在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌中的療效，33例最初接受蒽環(huán)類及紫杉類藥物治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者被納入研究，給予卡培他濱聯(lián)合順鉑方案化療，客觀有效率達(dá)63.6%。 伊沙匹隆和艾日布林在晚期及轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌中顯示出一定的療效。伊沙匹隆作用機(jī)制與紫杉類藥物相似，可與微管蛋白結(jié)合導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無法順利進(jìn)行有絲分裂，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。一項(xiàng)納入1221例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的Ⅲ期隨機(jī)對照研究【18】將患者隨機(jī)分入伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱組或卡培他濱單藥組，其中251例患者為三陰性乳腺癌，結(jié)果顯示聯(lián)合治療能夠顯著改善PFS（風(fēng)險(xiǎn)比為0.64，95%置信區(qū)間：0.48～0.98）。艾日布林是來源于深海中一種黑色海綿類生物的天然產(chǎn)物軟海綿素的合成衍生物，是一種非紫杉類微管抑制劑，通過抑制微管運(yùn)動(dòng)而發(fā)揮抗有絲分裂的作用，引起細(xì)胞凋亡。2項(xiàng)Ⅲ期臨床研究【19】（301研究和305研究）均入組已接受二線以上化療的晚期乳腺癌患者，隨機(jī)分入予艾日布林組（1062例）和對照組（802例），結(jié)果顯示艾日布林組和對照組的中位生存期分別為15.2和12.8個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比為0.85，95%置信區(qū)間：0.77～0.95；P=0.003）；亞組分析結(jié)果顯示，中位生存期的改善在HER2陰性患者中更為顯著（風(fēng)險(xiǎn)比為0.82，P=0.002）。研究結(jié)果提示，艾日布林用于乳腺癌的解救化療，可能更易使HER2陰性患者從中獲益。 2 內(nèi)分泌治療 乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，腫瘤細(xì)胞的生長受體內(nèi)多種激素的調(diào)控。其中，雌激素和孕激素在大多數(shù)乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展中均具有至關(guān)重要的作用，而內(nèi)分泌治療則是通過降低體內(nèi)雌激素和孕激素的水平或抑制雌激素和孕激素的作用，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的目的。三陰性乳腺癌患者的ER和PR均為陰性，對傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療無反應(yīng)，因此尋找新的內(nèi)分泌治療靶點(diǎn)尤為重要。國外研究已證實(shí)，10%～35%的三陰性乳腺癌患者表達(dá)雄激素受體【20】。最近的TBCRC011Ⅱ期臨床研究【21】篩選了450例激素受體陰性（主要是三陰性乳腺癌）的患者，其中10%表達(dá)雄激素受體，結(jié)果顯示抗雄激素受體抑制劑比卡魯胺使19%的患者達(dá)到了臨床獲益。有關(guān)抗雄激素受體抑制劑比卡魯胺的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行之中。正在進(jìn)行中的NCT01889238Ⅱ期臨床研究【22】的主要目的是為了評估另一種抗雄激素受體藥物恩雜魯胺在雄激素受體陽性的三陰性乳腺癌患者中的有效性及安全性。其他具有探討意義的三陰性乳腺癌的內(nèi)分泌治療還包括針對促性腺激素釋放激素和生長激素釋放激素等靶點(diǎn)的治療方法，但目前的相關(guān)研究進(jìn)展較少。 3 靶向治療 3.1 抗血管生成治療 貝伐單抗屬于抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）生成藥物，可與VEGF結(jié)合并阻斷其生物活性。GBG44研究【23】納入678例T1c～T4d的三陰性乳腺癌患者，在表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽的新輔助化療方案基礎(chǔ)上加入貝伐單抗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合貝伐單抗組的PCR率達(dá)39.3%，而單純化療組為27.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）。CALGB40603研究【24】入組443例Ⅱ～Ⅲ期三陰性乳腺癌患者，結(jié)果顯示新輔助化療方案中聯(lián)合貝伐單抗組與未聯(lián)合貝伐單抗組的PCR率分別為59%和48%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0089）。由此可見，三陰性乳腺癌新輔助化療方案中聯(lián)合貝伐單抗可以顯著提高PCR率。NSABPB-40【25】研究是一項(xiàng)在早期乳腺癌新輔助化療方案中加入貝伐單抗的Ⅲ期臨床隨機(jī)研究，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合貝伐單抗組患者的PCR率由28.2%升高至34.5%（P=0.02）；亞組分析結(jié)果顯示，對于激素受體陽性的乳腺癌患者，加用貝伐單抗的療效更為顯著，完全應(yīng)答率由15.1%提高至23.2%，而激素受體陰性患者則由47.1%提高至51.5%。近期，報(bào)告了該研究中貝伐單抗對預(yù)后影響的結(jié)果【26】，中位隨訪時(shí)間為4.7年，結(jié)果顯示貝伐單抗可以顯著提高總生存率（P=0.004），但未顯著提高患者的PFS率（P=0.06）。BEATRICE研究【27】是一項(xiàng)在輔助治療中評估貝伐單抗對于三陰性乳腺癌療效的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示聯(lián)合貝伐單抗組與未聯(lián)合貝伐單抗組的3年無浸潤性疾病生存（IDFS）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.18），總生存率的差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.23）。關(guān)于貝伐單抗在局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者中的療效，很早即有報(bào)道。RIBBON-2研究【28】是一項(xiàng)化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗二線治療HER2陰性的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示貝伐單抗聯(lián)合化療組的總有效率優(yōu)于安慰劑組（39.5%比30%，P=0.0193），中位PFS期亦優(yōu)于安慰劑組（6.0比2.7個(gè)月，P=0.0006）。ONCOSUR AVALOX研究【29】入組292例HER2受體陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，其中25%的患者是三陰性乳腺癌，一線貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇在三陰性乳腺癌患者中的總有效率達(dá)57.5%。由此可見，貝伐單抗在晚期三陰性乳腺癌患者中具有一定的治療作用。許多研究已證實(shí)，貝伐單抗用于新輔助化療和解救化療可使三陰性乳腺癌患者受益，對于其用于輔助化療的療效，目前尚無定論，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。 3.2 表皮生長因子受體抑制劑 表皮生長因子受體在三陰性乳腺癌中高表達(dá)，這種高表達(dá)可能使其成為三陰性乳腺癌的治療靶點(diǎn)。目前臨床上使用的表皮生長因子受體抑制劑主要包含2類：一類為酪氨酸激酶抑制劑，代表藥物如吉非替尼；另一類為單克隆抗體，代表藥物如西妥昔單抗。吉非替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑。一項(xiàng)納入181例激素受體陰性的早期乳腺癌患者的Ⅱ期臨床隨機(jī)研究【30】分別給予患者表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺和吉非替尼或安慰劑的新輔助化療；結(jié)果顯示吉非替尼組與安慰劑組的PCR率分別為17%和12%（P=0.44），亞組分析結(jié)果顯示PCR率在三陰性乳腺癌患者與非三陰性乳腺癌患者之間存在顯著差異（P=0.03），提示吉非替尼可以顯著提高三陰性乳腺癌患者的PCR率。TBCRC001研究是一項(xiàng)在Ⅳ期三陰性乳腺癌患者中開展卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗治療的Ⅱ期臨床隨機(jī)研究【31】，共入組102例三陰性乳腺癌患者，結(jié)果顯示單用西妥昔單抗的有效率為6%，而西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑的有效率為17%。一項(xiàng)針對轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的Ⅱ期臨床隨機(jī)研究【32】將患者隨機(jī)分入順鉑聯(lián)合西妥昔單抗組（115例）和順鉑組（58例），結(jié)果顯示順鉑聯(lián)合西妥昔單抗組的總有效率為20%，而順鉑組的總有效率為10%。另一項(xiàng)有關(guān)三陰性乳腺癌新輔助化療的多中心Ⅱ期臨床研究【33】的結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合多西他賽治療的PCR率達(dá)24%，臨床有效率達(dá)22%。盡管已有研究揭示西妥昔單抗可以使三陰性乳腺癌患者獲益，但是對于總生存的影響尚無定論，有待進(jìn)一步研究。 3.3 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑 PARP是一種DNA單鏈斷裂修復(fù)的關(guān)鍵酶，在DNA損傷修復(fù)與細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用。目前已開發(fā)的PARP抑制劑包括依尼帕尼（BSI-201）、奧拉帕尼（AZD-228）和維利帕尼（ABT-888）等。乳腺癌易感基因1和2突變的乳腺癌患者對于PARP抑制劑尤為敏感。最近有研究發(fā)現(xiàn)，奧拉帕尼（AZD-228）在乳腺癌易感基因突變的乳腺細(xì)胞系中能夠發(fā)揮最大的效應(yīng)【34】。一項(xiàng)隨機(jī)開放的Ⅱ期臨床研究【35】共納入123例晚期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者，其中研究組接受吉西他濱、卡鉑聯(lián)合依尼帕尼治療，對照組不聯(lián)合依尼帕尼治療；結(jié)果顯示，聯(lián)合依尼帕尼可使臨床獲益率從34%提高至56%（P=0.01），有效率從32%提高至52%（P=0.02），中位PFS期和中位生存期均得到延長。然而，一項(xiàng)納入519例Ⅳ期或局部復(fù)發(fā)性三陰性乳腺癌患者的依尼帕尼聯(lián)合吉西他濱/卡鉑的Ⅲ期臨床研究【36】的結(jié)果則顯示，聯(lián)合依尼帕尼組與未聯(lián)合依尼帕尼組的PFS和總生存均未得到明顯改善；但是探索性分析的結(jié)果表明，將聯(lián)合化療作為二線或三線治療可以改善PFS和總生存，其安全性與未聯(lián)合組相似。另一項(xiàng)納入141例Ⅱ～ⅢA期三陰性乳腺癌患者的Ⅱ期新輔助化療研究顯示，依尼帕尼聯(lián)合紫杉醇化療方案與紫杉醇單藥化療方案相比，可明顯改善患者的PCR【37】?；诩韧芯康慕Y(jié)果，PARP抑制劑在三陰性乳腺癌患者治療中的作用已嶄露頭角。然而，亦有臨床研究顯示PARP抑制劑并未給患者帶來所期望的獲益。對于PARP抑制劑的潛在獲益，仍有待進(jìn)一步的評估。 相關(guān)閱讀 4 免疫治療 免疫治療是繼手術(shù)、化療和放療之后的一種新型的抗腫瘤療法。程序性死亡因子1（PD-1）和程序性死亡配體1（PD-L1）是表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞表面的共抑制分子，其在介導(dǎo)乳腺腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸中發(fā)揮著作用。PD-L1在乳腺腫瘤細(xì)胞上的異常表達(dá)能夠削弱抗腫瘤免疫，因此阻斷PD-1/PD-L1通路的單克隆抗體PD-L1阻滯劑被應(yīng)用于乳腺癌的治療。有研究指出，三陰性乳腺癌患者的PD-L1表達(dá)率高達(dá)20%【38】。由此認(rèn)為，PD-L1阻滯劑可能在三陰性乳腺癌中發(fā)揮治療作用。Emens等【39】開展了一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究，評價(jià)了PD-L1抑制劑阿特珠單抗在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌治療中的安全性和有效性；結(jié)果顯示，69%的患者檢測到PD-L1表達(dá)陽性，21例患者可評價(jià)療效，19%的患者達(dá)到客觀有效，24周的PFS率為27%；大多數(shù)患者的不良反應(yīng)≤2度，但11%的患者發(fā)生了≥3度的治療相關(guān)不良事件。JAVELIN研究【40】評價(jià)了抗PD-L1單抗阿維魯單抗在所有乳腺癌亞型中的有效性，該研究并沒有區(qū)分PD-L1的表達(dá)水平；結(jié)果顯示，三陰性乳腺癌組（58例）的有效率達(dá)8.6%，ER陽性且HER2陰性組（72例）與HER2陽性組（26例）的有效率分別為2.8%和3.8%。一項(xiàng)有關(guān)PD-L1抑制劑阿特珠單抗和紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者（24例）的研究指出，聯(lián)合應(yīng)用組的患者具有良好的耐受性，客觀有效率達(dá)42%【41】。相信隨著研究的不斷深入，將有更多的患者受益于腫瘤免疫療法。 5 展望 三陰性乳腺癌作為一種獨(dú)特的乳腺癌亞型，具有局部復(fù)發(fā)率高、易轉(zhuǎn)移和預(yù)后差的特點(diǎn)。雖然已經(jīng)開展了大量相關(guān)的臨床研究，但仍然沒有發(fā)現(xiàn)具有針對性的治療方案，目前的臨床治療方案仍處于探索階段。然而，一些臨床研究的結(jié)果仍然可以為患者的治療帶來希望。例如，許多有關(guān)新輔助化療的研究已證實(shí)，三陰性乳腺癌對新輔助化療更加敏感，同時(shí)含鉑類的化療方案在新輔助化療中的療效顯著，可以作為蒽環(huán)類及紫杉類耐藥患者的一種選擇；在輔助化療中，卡培他濱在蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類為主的方案中可以使三陰性乳腺癌患者獲益；在解救化療中，一些新型藥物如卡培他濱、伊沙匹隆和艾日布林在晚期及轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的治療中可發(fā)揮一定的療效；在內(nèi)分泌治療中，抗雄激素受體抑制劑比卡魯胺在三陰性乳腺癌患者中取得了突破性的結(jié)果；在靶向治療中，貝伐單抗、西妥昔單抗以及依尼帕尼等的研究結(jié)果，均在改變著三陰性乳腺癌的治療策略；在免疫治療中，PD-L1抑制劑作為一種新型的抗腫瘤藥物，同樣在三陰性乳腺癌的治療中嶄露頭角。展望未來，無論是傳統(tǒng)化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療還是免疫治療，均應(yīng)關(guān)注于積極探索合適的藥物或化療方案，以及可以用于預(yù)測的生物學(xué)標(biāo)志物，并積極尋找合適的亞組人群，盡可能使患者得到個(gè)體化的治療。隨著研究的進(jìn)步以及研究人員不懈的努力，相信通過對個(gè)體化治療方案的探索及實(shí)施，能夠改善三陰性乳腺癌患者的預(yù)后。 參考文獻(xiàn)
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