引言 — 神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征是與系統(tǒng)性癌癥有關(guān)的一組異質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，并由除轉(zhuǎn)移瘤、代謝和營(yíng)養(yǎng)缺陷、感染、凝血病或癌癥治療副作用之外的機(jī)制引起。這些綜合征可能影響從大腦皮層至神經(jīng)肌肉接合處的神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉的任何部分，損害一個(gè)或多個(gè)區(qū)域。

邊緣性腦炎(limbic encephalitis, LE)是指局限于邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的一個(gè)炎性過(guò)程，引起認(rèn)知損害伴隨知覺(jué)障礙、心境改變和睡眠障礙。但是，病理學(xué)和臨床及放射學(xué)的異常發(fā)現(xiàn)常常不局限于此。副腫瘤性和非副腫瘤性腦炎有許多共同的臨床特點(diǎn)，也有一些明顯不同的特點(diǎn)。療效可能顯著，但也高度可變。

本專題將討論副腫瘤性和自身免疫性腦炎。副腫瘤綜合征的概述和其他副腫瘤疾病將單獨(dú)討論。 (參見(jiàn)“神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征概述”和“累及周圍神經(jīng)及肌肉的副癌綜合征”和“累及脊髓和后根神經(jīng)節(jié)的副腫瘤綜合征”和“副腫瘤性小腦變性”和“眼陣攣-肌陣攣-共濟(jì)失調(diào)”)

臨床和病理學(xué)概述 — 副腫瘤性腦脊髓炎以神經(jīng)系統(tǒng)數(shù)個(gè)區(qū)域受累為特點(diǎn)，包括顳葉-邊緣葉區(qū)域、腦干、小腦、脊髓、后根神經(jīng)節(jié)和自主神經(jīng)系統(tǒng)[1,2]。病變的分布和癥狀不同。

病理學(xué)檢查通常提示血管周圍和間質(zhì)中T淋巴細(xì)胞炎性浸潤(rùn)、神經(jīng)膠質(zhì)增生、噬神經(jīng)細(xì)胞結(jié)節(jié)和神經(jīng)元丟失。除T細(xì)胞浸潤(rùn)外，B細(xì)胞優(yōu)先聚集在血管周圍，且可能與漿細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)[3,4]。這些發(fā)現(xiàn)常常比癥狀提示的更廣泛且可能涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、后根神經(jīng)節(jié)或自主神經(jīng)元的任何區(qū)域。

大多數(shù)副腫瘤性腦脊髓炎患者有抗Hu-抗體[也叫做抗神經(jīng)元核抗體(antineuronal nuclear antibodies, ANNA-1)](表 1)[1,5,6]。這些抗體針對(duì)神經(jīng)元特異性RNA結(jié)合核蛋白(圖片 1)，且與副腫瘤性感覺(jué)神經(jīng)元病和腦脊髓炎有關(guān)[1,5,7]。靶抗原表達(dá)高度局限于神經(jīng)系統(tǒng)和腫瘤[2]。

實(shí)際上，所有癌癥類型都可導(dǎo)致副腫瘤性腦脊髓炎或其變異型(LE、腦干腦炎、脊髓炎)[1,2]。但是，約75%的患者其基礎(chǔ)腫瘤是小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。這在納入超過(guò)500例患者的4項(xiàng)大型病例系列研究中得到了證實(shí)[1,5,6,8]。由于這種腫瘤體積小，所以腫瘤通常在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)綜合征時(shí)尚未診斷，且可能難以證實(shí)。這與大多數(shù)SCLC(超過(guò)60%)在診斷時(shí)已廣泛轉(zhuǎn)移的事實(shí)形成了鮮明對(duì)比。 (參見(jiàn)“肺小細(xì)胞癌的病理生理學(xué)及分期”)

脊髓炎 — 副腫瘤性脊髓炎是作為腦脊髓炎的一部分發(fā)生，通常伴SCLC出現(xiàn)。這些患者常常出現(xiàn)感覺(jué)神經(jīng)元病(即，后根神經(jīng)節(jié)受累)，且在他們的血清和腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中有抗-Hu抗體[1,2]。也有關(guān)于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元綜合征的描述。 (參見(jiàn)“累及脊髓和后根神經(jīng)節(jié)的副腫瘤綜合征”)

邊緣葉腦炎 — 副腫瘤性和自身免疫性LE以急性或亞急性心境和行為改變、短期記憶問(wèn)題、復(fù)雜-部分性癲癇發(fā)作和認(rèn)知功能障礙為特點(diǎn)[9-11]。也可能發(fā)生下丘腦功能障礙，表現(xiàn)為過(guò)熱、嗜睡和內(nèi)分泌異常。約2/3的LE患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)多灶性受累(如腦脊髓炎)。癥狀常常在數(shù)日至數(shù)周期間進(jìn)展；但也有進(jìn)展更為緩慢(為期數(shù)月)的表現(xiàn)[9]。

雖然大多數(shù)病例系列是成人患者，但也有報(bào)道年齡小于1歲的LE兒童[11,12]。

腦電圖發(fā)現(xiàn)包括局灶性或泛發(fā)性緩慢活動(dòng)和/或癲癇樣活動(dòng)，這種活動(dòng)在顳葉區(qū)域最大[10]。磁共振成像(magnatic resonance imaging, MRI)可顯示內(nèi)側(cè)顳葉的高信號(hào)和/或?qū)Ρ仍鰪?qiáng)區(qū)域。正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(Positron emission tomography, PET)可顯示內(nèi)側(cè)顳葉的高代謝[13]。

與副腫瘤性LE有關(guān)的最常見(jiàn)的腫瘤是肺癌(通常是SCLC)、精原細(xì)胞瘤和其他睪丸腫瘤、胸腺瘤、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤。神經(jīng)病學(xué)癥狀通常在腫瘤發(fā)現(xiàn)的數(shù)周或數(shù)月之前出現(xiàn)。相關(guān)自身抗體的類型隨腫瘤類型的不同而不同(表 1)。大多數(shù)SCLC患者的血清和腦脊液中有抗-Hu或CV2/CRMP5抗體，且他們更可能出現(xiàn)副腫瘤性腦脊髓炎的其他表現(xiàn)[10,14]。

腦干腦炎 — 副腫瘤性腦干功能障礙常常在其他副腫瘤綜合征的病程中發(fā)生，例如LE、小腦變性或多灶性腦脊髓炎[1]。但是在一些患者中，神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和病理表現(xiàn)(如血管周圍和間質(zhì)浸潤(rùn)、神經(jīng)膠質(zhì)增生和神經(jīng)元丟失)僅出現(xiàn)于腦干(圖片 2)[2]。菱腦炎這個(gè)術(shù)語(yǔ)有時(shí)用于表示影響腦干的炎癥疾病[15]。

這些患者可能出現(xiàn)局限于腦橋和/或延髓的大范圍癥狀，包括核上性、核間性和核性眼外運(yùn)動(dòng)缺陷、斜視眼陣攣、眼球震顫、吞咽困難、構(gòu)音困難、感音神經(jīng)性耳聾、三叉神經(jīng)感覺(jué)缺失、中樞性通氣不足和眩暈[1,16,17]。已發(fā)現(xiàn)許多不同的潛在腫瘤。

在副腫瘤性腦脊髓炎中發(fā)現(xiàn)的任何抗體都可與主要的腦干功能障礙有關(guān)(表 1)。SCLC患者通常有抗-Hu抗體[1,17]，而大多數(shù)睪丸癌患者有抗-Ma2抗體[18]?？?Hu腦干腦炎也被描述為與乳腺癌、腎上腺樣瘤和前列腺腺癌關(guān)聯(lián)；在罕見(jiàn)情況下，抗-Hu腦干腦炎見(jiàn)于無(wú)癌癥患者中[17]。

特異性抗體相關(guān)綜合征

細(xì)胞內(nèi)抗原的抗體

抗-Hu腦脊髓炎 — 抗-Hu(也被稱作ANNA-1)副腫瘤綜合征通常是多灶性的，影響顳葉、腦干、小腦、背神經(jīng)根和/或自主神經(jīng)系統(tǒng)[1,5,8,9]。在許多患者中，癥狀從后根神經(jīng)節(jié)開(kāi)始且可能保持限于此，引起亞急性感覺(jué)神經(jīng)元病(參見(jiàn)“累及脊髓和后根神經(jīng)節(jié)的副腫瘤綜合征”，關(guān)于‘亞急性感覺(jué)神經(jīng)元病’一節(jié))[1,5]。

其他有抗Hu抗體的患者表現(xiàn)為更局限的腦干腦炎或LE[1,17]。非驚厥性癲癇發(fā)作的表現(xiàn)已在大量病例報(bào)道中被描述[19-22]。在大多數(shù)有腦炎和抗-Hu抗體的患者中，幾乎都發(fā)現(xiàn)SCLC[5,8,9]。一些患者有其他癌癥類型；約15%的患者沒(méi)有發(fā)現(xiàn)癌癥[5,8]。兒童患自身免疫性腦炎(而不是副腫瘤性腦炎)的可能性似乎更高；法國(guó)神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征參考中心(French Paraneoplastic Neurological Syndrome Reference Center)發(fā)現(xiàn)，與243例抗-Hu相關(guān)腦炎成人患者均有癌癥相比，8例抗-Hu相關(guān)腦炎患兒中有6例無(wú)癌癥[23]。

副腫瘤性腦脊髓炎的早期識(shí)別和迅速抗腫瘤治療對(duì)穩(wěn)定神經(jīng)系統(tǒng)癥狀很重要，有時(shí)還可改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。在一項(xiàng)納入200例有副腫瘤性腦脊髓炎和抗Hu抗體患者的病例系列研究中，抗腫瘤治療改善或穩(wěn)定神經(jīng)系統(tǒng)的可能性顯著較大(OR 4.56)，而死亡率較低[未治療的死亡相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk, RR)2.56]有關(guān)[5]。在更小比例的患者中，單用免疫治療(如皮質(zhì)類固醇、免疫球蛋白、血漿交換等)或與抗腫瘤治療聯(lián)用也可使病情穩(wěn)定[8,24]。一項(xiàng)報(bào)道介紹了2例抗Hu抗體相關(guān)性副腫瘤性腦脊髓炎患者使用利妥昔單抗獲得改善[25]。在兒童中，這種綜合征對(duì)治療的抵抗性似乎更大，且與難治性癲癇和認(rèn)知損害的長(zhǎng)期后遺癥有關(guān)[23]。

神經(jīng)功能障礙是常見(jiàn)的死亡原因，特別是存在腦干和自主神經(jīng)功能障礙時(shí)[1]。但是，生存時(shí)間延長(zhǎng)與腫瘤消退有關(guān)[5,26]。神經(jīng)功能罕見(jiàn)自發(fā)性改善[27]。

Ma2相關(guān)腦炎 — 睪丸癌與抗-Ma2(也被稱作抗-Ta)抗體有關(guān)[18]。Ma2抗原在神經(jīng)元和睪丸腫瘤中選擇性表達(dá)(圖片 1)。Ma2與Ma1同源，后者是與其他神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征有關(guān)的基因，特別是腦干和小腦功能障礙(表 1)[4,28]。

Ma2相關(guān)腦炎的臨床表現(xiàn)與經(jīng)典的副腫瘤性LE不同。在一項(xiàng)納入了38例抗-Ma2腦炎患者的病例系列研究中，34例 (89%)發(fā)生單純性或組合性邊緣葉腦病(27例)、間腦腦病(13例)或腦干腦病(25例)[4]。這些大腦區(qū)域常見(jiàn)MRI異常，且腦脊液常見(jiàn)炎性改變。4例患者發(fā)生其他綜合征，包括2例以小腦性共濟(jì)失調(diào)為主(維持穩(wěn)定數(shù)年)和2例脊髓病。

其他突出的神經(jīng)病學(xué)特征包括白天過(guò)度睡眠和眼球運(yùn)動(dòng)異常，特別是垂直凝視麻痹(有時(shí)發(fā)展為全眼外肌麻痹)。3例患者發(fā)生非典型帕金森癥，2例患者發(fā)生重度運(yùn)動(dòng)功能減退綜合征。另一項(xiàng)病例報(bào)告描述了一例患者其綜合征包括上肢肌萎縮伴相關(guān)的頸髓病變[29]。

睪丸生殖細(xì)胞腫瘤是最常見(jiàn)的相關(guān)腫瘤，在上述病例系列研究發(fā)現(xiàn)的34例伴有癌癥的患者中，18例患者為睪丸生殖細(xì)胞腫瘤[4]。在此情況下可能需要行睪丸切除術(shù)，以揭示微小的睪丸生殖細(xì)胞腫瘤形成。在6例Ma2相關(guān)腦炎男性患者(年齡26-40歲)中確實(shí)如此，且采用其他嚴(yán)格檢查也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他癌癥的證據(jù)[30]。由于新發(fā)生睪丸增大、睪丸微鈣化和/或隱睪癥，發(fā)現(xiàn)所有6例男性都有睪丸癌的風(fēng)險(xiǎn)。也有性腺外生殖細(xì)胞腫瘤伴該綜合征的報(bào)道[31,32]。睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的診斷將單獨(dú)討論。 (參見(jiàn)“睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的臨床表現(xiàn)、診斷及分期”)

在34例Ma2腦炎患者中，有15例患者有共存的Ma1抗體，且在除睪丸癌外的腫瘤(通常是肺癌)患者中顯著更常見(jiàn)[4]。與僅有Ma2抗體的患者相比，這些患者更可能發(fā)生共濟(jì)失調(diào)且預(yù)后更差。

Ma2相關(guān)腦炎比其他類型的副腫瘤性腦脊髓炎對(duì)腫瘤治療和免疫治療的反應(yīng)更好[31]。上文引用的病例系列研究中，在33例有結(jié)局信息的患者中有18例神經(jīng)系統(tǒng)狀況得到改善或穩(wěn)定[4]。與改善或穩(wěn)定顯著有關(guān)的特點(diǎn)包括：男性、年齡45歲或以下、對(duì)治療完全應(yīng)答的睪丸腫瘤、無(wú)抗Ma1抗體和有限的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。然而，在其他患者中也可產(chǎn)生積極的治療反應(yīng)[33]。

抗CRMP5腦脊髓炎 — 腦衰蛋白反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白5(collapsin-responsive mediator protein-5, CRMP5)的抗體與副腫瘤性腦炎有關(guān)。皮質(zhì)癥狀常常不限于邊緣系統(tǒng)；已在部分受累患者中描述了特征性癥狀，包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、舞蹈病、顱神經(jīng)病、嗅覺(jué)和味覺(jué)喪失和/或視神經(jīng)病變[34-38]。最常見(jiàn)的相關(guān)癌癥是SCLC和胸腺瘤。通過(guò)抗癌治療和皮質(zhì)類固醇治療獲得改善的病例已有報(bào)道。與這些抗體相關(guān)的其他副腫瘤綜合征包括軸索型感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、葡萄膜炎和視神經(jīng)炎。

其他 — 副腫瘤性僵人綜合征與抗兩性蛋白抗體有關(guān)。該病可能伴有腦病[39]。 (參見(jiàn)“累及脊髓和后根神經(jīng)節(jié)的副腫瘤綜合征”，關(guān)于‘僵人綜合征’一節(jié))

在少數(shù)LE患者中已識(shí)別出對(duì)細(xì)胞內(nèi)抗原的其他免疫應(yīng)答(CRMP3-4、腺苷酸激酶5、BR絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶、谷氨酸受體2和Ri)[40-44]。其他細(xì)胞內(nèi)抗原的特征有待描述。

突觸蛋白抗體 — 這組疾病與對(duì)突觸蛋白的自身免疫性有關(guān)[45,46]。這種靶抗原在神經(jīng)元傳遞和可塑性中起關(guān)鍵作用。如下所述，這些綜合征與癌癥的相關(guān)性不確定。

雖然患者常常受到嚴(yán)重影響，但這些疾病本身卻對(duì)免疫調(diào)節(jié)治療有高度反應(yīng)性。這時(shí)，對(duì)這些患者的治療方法是基于對(duì)有抗NMDA受體腦脊髓炎患者的治療經(jīng)驗(yàn)，而抗NMDA受體腦脊髓炎患者是目前為止所研究的最大型的一組患者。與LE有關(guān)的一些細(xì)胞表面抗原的特征仍有待描述。

抗NMDA受體腦炎 — 抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)腦炎與一套可預(yù)測(cè)的癥狀有關(guān)，這些癥狀合起來(lái)組成一種獨(dú)特的綜合征[11,47-55]。許多患者表現(xiàn)為前驅(qū)性頭痛、發(fā)熱或病毒樣病程，隨后數(shù)日發(fā)生的癥狀多階段進(jìn)展，包括：

●突出的精神病學(xué)表現(xiàn)(焦慮、激越狀態(tài)、行為怪異、幻覺(jué)、妄想、思維瓦解)；初始發(fā)作或復(fù)發(fā)時(shí)可能罕見(jiàn)單純性精神病性發(fā)作[56]

●失眠

●記憶缺陷

●癲癇發(fā)作

●意識(shí)水平降低，伴精神緊張?zhí)攸c(diǎn)的木僵

●頻繁運(yùn)動(dòng)障礙：口面部運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈手足徐動(dòng)癥樣運(yùn)動(dòng)、肌張力障礙、僵直、角弓反張姿勢(shì)

●自主神經(jīng)不穩(wěn)定：過(guò)熱、血壓波動(dòng)、心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、心臟暫停和有時(shí)需要機(jī)械通氣的通氣不足。

●語(yǔ)言功能障礙：語(yǔ)言輸出減少，緘默。常可在疾病的早期或在恢復(fù)階段中觀察到模仿言語(yǔ)。

患者可能需要數(shù)周或數(shù)月的重癥監(jiān)護(hù)支持，此后需要一個(gè)多學(xué)科綜合治療小組，包括身體康復(fù)和持久的行為癥狀相關(guān)的精神治療[50,52,57]。后者包括額葉功能障礙癥狀(注意力和計(jì)劃力較差、沖動(dòng)、行為脫抑制、記憶缺陷)，這些癥狀在數(shù)月間進(jìn)行性改善。這種疾病的更輕的形式已有介紹[57-59]。至少已介紹過(guò)2例患者有伴發(fā)的斜視眼陣攣-肌陣攣[60,61]。值得注意的是，已在卵巢畸胎瘤患者中描述過(guò)不伴腦炎的單純性斜視眼陣攣-肌陣攣，但這些患者沒(méi)有NMDAR抗體[62,63]。

已有年齡低至8個(gè)月的幼兒患有該綜合征的報(bào)道[11,53,64-70]?；純旱陌Y狀與成人患者癥狀類似，但是自主神經(jīng)功能異常和通氣不足較少見(jiàn)或不那么嚴(yán)重。主要癥狀通常包括：急性行為改變、癲癇發(fā)作、語(yǔ)言功能障礙和突出的運(yùn)動(dòng)障礙(包括肌張力障礙和舞蹈病)。雖然較罕見(jiàn)，但仍有約5%的患者年齡大于45歲[71]。在該類患者中，疾病較不嚴(yán)重但結(jié)局卻趨向于較差，可能是由診斷和治療延遲導(dǎo)致。

該臨床表現(xiàn)的鑒別診斷包括：原發(fā)性精神疾病(精神病或精神分裂癥)、惡性緊張癥、神經(jīng)阻滯藥惡性綜合征[72]、病毒性腦炎[73]、昏睡性腦炎[74]及其他[75]。一項(xiàng)對(duì)20例已被認(rèn)為有“特發(fā)性腦炎伴運(yùn)動(dòng)障礙”患者(主要是兒童)進(jìn)行血清或腦脊液檢查的研究顯示，10例患者(50%)有抗-NMDAR腦炎。一項(xiàng)類似的研究檢查了運(yùn)動(dòng)障礙性“昏睡性腦炎”(一個(gè)極有可能包括幾種形式的特發(fā)性腦炎的描述性術(shù)語(yǔ))患者，發(fā)現(xiàn)全部20例患者都有抗-NMDAR腦炎[74]。

如果成人或兒童發(fā)生上述癥狀且通常伴有下述情況，應(yīng)懷疑該病：

●腦脊液淋巴細(xì)胞增多癥或寡克隆帶(雖然腦脊液最初可能是正常的)。

●腦電圖出現(xiàn)不常見(jiàn)癲癇活動(dòng)，但常見(jiàn)與大多數(shù)異常運(yùn)動(dòng)不相關(guān)的緩慢的分裂活動(dòng)。

●腦MRI往往正常或在皮質(zhì)(大腦、小腦)或皮質(zhì)下(海馬、基底節(jié)、白質(zhì))顯示短暫性FLAIR或?qū)Ρ仍鰪?qiáng)性異常[52,64]。雖然不是常規(guī)進(jìn)行的，但據(jù)報(bào)告PET顯示大腦葡萄糖代謝的額葉-枕骨梯度增加的特征性改變，這種梯度增加與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)[76]。

抗NMDAR腦炎通過(guò)在血清或腦脊液中檢出NMDAR的NR1亞基的抗體確診[77]。在就診時(shí)，血清和腦脊液通常呈抗體陽(yáng)性；大多數(shù)患者有抗體鞘內(nèi)合成[78]。在疾病治療后或在疾病晚期時(shí)，如果沒(méi)有臨床改善，腦脊液抗體通常保持升高，而血清抗體可能因治療而大量減少[79]。腦脊液中抗體的滴度似乎與臨床結(jié)局關(guān)系更密切[51,52,64]。

卵巢畸胎瘤的檢出有年齡依賴性；約50%的18歲以上女性患者有單側(cè)或雙側(cè)卵巢畸胎瘤，而年齡小于14歲的女孩患畸胎瘤者不到9%[64,77]。一項(xiàng)包括400例患者的評(píng)價(jià)顯示：與其他人種患者相比，非洲裔美國(guó)人患者略微更容易發(fā)生卵巢畸胎瘤[54]。卵巢畸胎瘤常常通過(guò)腹部和盆腔MRI、計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)及經(jīng)腹或經(jīng)陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn)[64]。 (參見(jiàn)“卵巢生殖細(xì)胞腫瘤：病理學(xué)、臨床表現(xiàn)及診斷”，關(guān)于‘畸胎瘤’一節(jié))

罕見(jiàn)男性患者檢出腫瘤。除卵巢畸胎瘤外的相關(guān)腫瘤包括：睪丸生殖細(xì)胞腫瘤[45]、縱隔畸胎瘤、SCLC[52]、霍奇金淋巴瘤[16]、卵巢囊腺纖維瘤[80]和神經(jīng)母細(xì)胞瘤[81]。對(duì)于年齡較大的患者(>45歲)，其潛在腫瘤的發(fā)病率低，但若出現(xiàn)腫瘤，往往更可能表現(xiàn)為癌而非畸胎瘤[71]。  

前驅(qū)感染(支原體、水痘-帶狀皰疹、單純皰疹)已被懷疑在非副腫瘤性、假定的自身免疫性抗NMDA受體腦炎患者中起到了一定作用[53,69,82]。在一項(xiàng)納入44例單純皰疹病毒性腦炎(erpes simplex virus encephalitis, HSVE)患者的病例系列研究中，發(fā)現(xiàn)33%的患者有NMDAR抗體[82]。抗體陽(yáng)性血清引起海馬神經(jīng)元中突觸標(biāo)記蛋白下調(diào)，提示某種致病效應(yīng)。隨后的報(bào)告進(jìn)一步支持認(rèn)為，HSVE后復(fù)發(fā)性癥狀與針對(duì)突觸蛋白(主要是NMDAR)的抗體間存在聯(lián)系[83-85]。對(duì)于所有報(bào)道的患者，在首次病毒感染后2-6周已出現(xiàn)復(fù)發(fā)癥狀；大多數(shù)病例的癥狀包括舞蹈手足徐動(dòng)癥和/或口面部運(yùn)動(dòng)障礙。[86]一項(xiàng)病例系列研究證明HSVE具有觸發(fā)NMDAR抗體合成的作用，該研究納入HSVE感染時(shí)血清和腦脊液抗體陰性患者，幾周后，這些患者在出現(xiàn)復(fù)發(fā)性癥狀的情況下，血清轉(zhuǎn)化為NMDAR抗體陽(yáng)性[87]。  

腫瘤切除術(shù)、糖皮質(zhì)激素、靜脈用免疫球蛋白(intravenous immune globulin, IVIG)和血漿置換，往往使病情一般在4周內(nèi)改善[48,51,52,55,60,64,67,70,88]。采用這些一線治療而沒(méi)有改善的患者(常常是無(wú)腫瘤患者)采用利妥昔單抗和/或環(huán)磷酰胺可能會(huì)有改善[52,64,67,88,89]。不進(jìn)行治療可發(fā)生進(jìn)展性神經(jīng)功能惡化和死亡。但是，已有關(guān)于少數(shù)患者在數(shù)月重度癥狀后自發(fā)恢復(fù)的描述[50]。

我們的方法是同時(shí)應(yīng)用免疫球蛋白[0.4g/(kg·d)，持續(xù)5日]和甲潑尼龍(1g/d，持續(xù)5日)[54]。我們首選這種方法而不是血漿置換，因?yàn)檠獫{置換在兒童、激越患者和自主神經(jīng)功能不穩(wěn)定患者中難以實(shí)施。如果在治療10日后沒(méi)有顯著臨床改善，我們開(kāi)始二線治療；對(duì)成人，采用利妥昔單抗(一周375mg/m²，持續(xù)4周)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(750mg/m²)治療，隨后一月一次周期性給予環(huán)磷酰胺。兒童一般只接受其中的一種藥物進(jìn)行治療，通常是利妥昔單抗[53]。持續(xù)治療直至出現(xiàn)顯著恢復(fù)，這可能需要長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月[67]。在一項(xiàng)納入577例患者的病例系列研究中，81%的患者在治療24個(gè)月時(shí)結(jié)局良好(改良Rankin量表評(píng)分0-2)[67]。如果存在診斷和治療延遲，那么相當(dāng)持久的認(rèn)知損害會(huì)更常見(jiàn)且更嚴(yán)重[90]。

抗-NMDA受體腦炎患者有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且可能需要較長(zhǎng)時(shí)間的免疫抑制治療。有15%-24%的抗-NMDA受體腦炎患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，有時(shí)在數(shù)年后復(fù)發(fā)，且通常伴有隱匿性或復(fù)發(fā)性畸胎瘤或不伴有腫瘤[52,53,64,91]。在一項(xiàng)病例系列研究中，復(fù)發(fā)更常見(jiàn)于初次發(fā)病時(shí)未接受免疫治療的患者[91]。在停用初始免疫治療后，我們通常繼續(xù)行免疫抑制治療(嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤)至少1年[54]。

腦炎和LGI1抗體 — 這種疾病以前被歸因于電壓門控性鉀通道(voltage gated potassium channel, VGKC)的抗體[92]。真實(shí)的靶抗原已被證明是富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活基因1(leucine rich glioma inactivated 1, LGI1)分泌的神經(jīng)元蛋白，它起著兩種癲癇相關(guān)蛋白ADAM22和ADAM23的配體的作用[93]。

患者發(fā)生記憶紊亂、意識(shí)模糊和癲癇發(fā)作。短期面臂肌張力障礙性癲癇發(fā)作可能先于記憶缺陷和認(rèn)知缺陷，短期面臂肌張力障礙性癲癇發(fā)作可能被誤認(rèn)為肌陣攣或肌張力障礙，且常常對(duì)抗癲癇藥物治療無(wú)反應(yīng)[55,94-97]?；颊呖赡馨l(fā)生低鈉血癥或快速動(dòng)眼睡眠行為障礙。已報(bào)道在2例患者中舞蹈病是一種突出的特點(diǎn)[98]。

MRI異常通常是LE的典型發(fā)現(xiàn)，而腦脊液通常正?；騼H顯示寡克隆帶[99]。只有20%的病例呈副腫瘤性；最常見(jiàn)的相關(guān)腫瘤是胸腺瘤或SCLC。

采用糖皮質(zhì)激素、IVIG、嗎替麥考酚酯和/或血漿置換，使70%-80%的患者顯著改善[95,100-102]。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，并發(fā)重度低鈉血癥和非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)可威脅生命并應(yīng)積極治療。 (參見(jiàn)“非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)”)

腦炎和AMPA受體抗體 — 已有少數(shù)報(bào)道介紹了關(guān)于與新型細(xì)胞表面抗原相關(guān)的LE患者的小型病例系列研究，這種細(xì)胞表面抗原是α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor, AMPAR)[103-105]。

在一項(xiàng)報(bào)道中，10例患者中有7例存在潛在腫瘤(乳腺、胸腺或肺)；另外3例無(wú)腫瘤[103]。在9例患者中檢測(cè)到腦脊液淋巴細(xì)胞增多(范圍6-75/μL)。所檢測(cè)的9例患者中有8例在MRI檢查時(shí)顯示內(nèi)側(cè)顳葉FLAIR信號(hào)異常。9例患者對(duì)潛在腫瘤的治療和/或免疫治療有反應(yīng)，但隨后5例患者復(fù)發(fā)(在沒(méi)有腫瘤復(fù)發(fā)情況下)，且復(fù)發(fā)與不完全治療反應(yīng)有關(guān)，還有1例患者因癲癇持續(xù)狀態(tài)死亡。

抗GABA-B腦炎 — 抗γ-氨基丁酸B1亞基(B1 subunit of the gamma-aminobutyric acid, GABA-B1)受體的抗體導(dǎo)致的腦炎主要在表現(xiàn)為L(zhǎng)E的成人中有所介紹，但其表現(xiàn)可能多樣，包括LE伴癲癇發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、共濟(jì)失調(diào)或眼陣攣-肌陣攣[106]。在一項(xiàng)報(bào)告中，曾經(jīng)認(rèn)為血清陰性的、LE伴SCLC時(shí)發(fā)現(xiàn)的最常見(jiàn)抗體為抗GABA-B抗體[107]。1名兒科患者以腦病、難治性癲癇發(fā)作和混合性運(yùn)動(dòng)障礙(眼陣攣、共濟(jì)失調(diào)和舞蹈病)為特征[108]。

在一項(xiàng)納入15例有抗GABA-B受體抗體的LE患者的病例系列研究中，7例患者有潛在腫瘤(通常是SCLC)；8例患者沒(méi)有[109]。MRI顯示11例患者有FLAIR和T2信號(hào)異常；在8例患者中存在腦脊液淋巴細(xì)胞增多。9例患者對(duì)免疫治療和/或潛在腫瘤治療有反應(yīng)；4例患者未接受治療且無(wú)改善。

抗-CASPR-2相關(guān)腦炎 — 這種疾病既往歸因于VGKC的抗體[92]。該病的真實(shí)抗原是接觸蛋白相關(guān)蛋白2(contactin associated protein 2, CASPR2)，它在維持VGKC的正常功能方面起作用[110]。

患者出現(xiàn)腦炎癥狀(認(rèn)知損害、記憶喪失、幻覺(jué)和癲癇發(fā)作)、周圍神經(jīng)超興奮性或二者兼有(Morvan綜合征)[96,111]。合并的癥狀可能誤導(dǎo)診斷為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病的一種不常見(jiàn)形式。因?yàn)榭笴ASPR-2相關(guān)腦炎對(duì)免疫治療有反應(yīng)，所以做出區(qū)別很關(guān)鍵。CASPR2抗體相關(guān)綜合征可能與或不與相關(guān)腫瘤同時(shí)出現(xiàn)。

其他 — 一項(xiàng)納入15例有VGKC抗體患者(這些抗體不是針對(duì)LGI1或CASPR-2)的病例系列研究描述了突出的睡眠障礙(如重度失眠、夢(mèng)境制定)作為腦炎的主要表現(xiàn)同時(shí)伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[112]。

在表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)的4例腦炎患兒(年齡為1-14歲)中，也發(fā)現(xiàn)不針對(duì)LGI1或CASPR-2的VGKC抗體[113]。1例兒童完全恢復(fù)，而另外3例兒童有認(rèn)知后遺癥和/或顳葉癲癇伴海馬硬化。在以藥物難治性癲癇為主要表現(xiàn)的患者中，也檢測(cè)到VGKC抗體；通過(guò)免疫治療其癲癇發(fā)作有所改善[114]。其他病例報(bào)告也提示LE可能導(dǎo)致海馬硬化或顳葉癲癇[115,116]。

對(duì)于沒(méi)有GAD抗體的患者，甘氨酸受體α-1亞基的抗體與進(jìn)展性腦脊髓炎伴強(qiáng)直和肌陣攣(progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus, PERM)、獲得性過(guò)度驚駭綜合征和非典型僵人綜合征有關(guān)[117-120]。1例患者有相關(guān)性胸腺瘤[119]；其他患者未患過(guò)癌癥?；颊邔?duì)免疫治療的反應(yīng)不一。1例還具有NMDA受體抗體的患者在癥狀發(fā)作的2個(gè)月內(nèi)死亡[120]。

在4例以激越狀態(tài)、肌陣攣、震顫和癲癇發(fā)作為特征的持久腦炎患者中發(fā)現(xiàn)有二肽基肽酶樣蛋白-6(dipeptidyl-peptidase-like protein-6, DDPX)的自身抗體[121]。其他常見(jiàn)特點(diǎn)包括腦脊液淋巴細(xì)胞增多和嚴(yán)重前驅(qū)性腹瀉。雖然患者對(duì)免疫治療有反應(yīng)，但當(dāng)免疫治療逐漸減量時(shí)癥狀復(fù)發(fā)使病程延長(zhǎng)。

診斷方法

鑒別診斷

據(jù)報(bào)道，下述所有疾病都能引起一種可考慮副腫瘤性或自身免疫性LE診斷的臨床綜合征：累及大腦或柔腦膜的轉(zhuǎn)移性疾病、病毒性腦炎、克雅氏病、缺血性和出血性腦血管疾病、Whipple病、精神疾病、中毒性-代謝性腦病和原發(fā)性退行性癡呆[9,77,122-124]。表現(xiàn)更急性的患者，也可能考慮有Wernicke腦病或非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)[75]。更不常見(jiàn)的以腦干腦炎為主的患者亞組的鑒別診斷包括多發(fā)性硬化、白塞病、李斯特菌感染和結(jié)核感染[15]。

檢查 — 有這種臨床表現(xiàn)的大多數(shù)患者將接受神經(jīng)影像學(xué)、腦電圖、腰椎穿刺術(shù)和適當(dāng)生物標(biāo)記物血清學(xué)檢查。關(guān)于副腫瘤性和自身免疫性腦炎的診斷和治療的流程途徑列在圖中。

在這種臨床情況下，腦MRI有助于排除腦血管事件或轉(zhuǎn)移性疾病以及其他疾病。副腫瘤性或自身免疫性腦炎患者的特征性MRI發(fā)現(xiàn)包括在受影響的大腦區(qū)域(即，內(nèi)側(cè)顳葉和/或腦干)FLAIR或T2加權(quán)像上的高信號(hào)；有時(shí)皮質(zhì)下區(qū)域和小腦也受到影響。對(duì)比增強(qiáng)信號(hào)是可變的。MRI發(fā)現(xiàn)對(duì)這些疾病既無(wú)敏感性也無(wú)特異性[9,10]。

大多數(shù)患者應(yīng)行腦電圖以排除非驚厥性癲癇發(fā)作。副腫瘤性和自身免疫性腦炎患者中常見(jiàn)非特異性腦電圖異常，包括：局灶性或泛發(fā)性緩慢、癲癇樣活動(dòng)和周期性單側(cè)性癲癇樣放電(periodic lateralized epileptiform discharges, PLEDS)[10]。

應(yīng)進(jìn)行腦脊液檢查，且應(yīng)包括細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白和葡萄糖檢測(cè)；也應(yīng)進(jìn)行病毒培養(yǎng)和其他檢查，以排除病毒性感染和其他病原體。(參見(jiàn)“成人病毒性腦炎”，關(guān)于‘診斷’一節(jié))也應(yīng)進(jìn)行腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測(cè)以排除柔腦膜轉(zhuǎn)移。(參見(jiàn)“Clinical features and diagnosis of leptomeningeal metastases from solid tumors”, section on ‘Diagnostic evaluation’)副腫瘤性腦炎和自身免疫性腦炎患者的腦脊液檢查結(jié)果可能正?；虍惓?。最常見(jiàn)蛋白輕度升高(<100mg/dL)；少數(shù)患者有輕度淋巴細(xì)胞增多和/或更顯著的蛋白升高[10]。

也應(yīng)考慮和排除代謝性和中毒性腦病。 (參見(jiàn)“成人急性中毒性代謝性腦病”，關(guān)于‘診斷’一節(jié))

應(yīng)在患者血清中搜尋副腫瘤性和自身免疫性生物標(biāo)記物(表 1)[77]。并不是所有生物標(biāo)記物都有商業(yè)上可用的檢測(cè)，且一些抗原仍有待描述其特征。因此，陰性結(jié)果不能排除副腫瘤性或自身免疫性疾病[11]。這些情況下應(yīng)將患者腦脊液和血清樣品送至研究實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢查。關(guān)于抗體檢查的其他注意事項(xiàng)將單獨(dú)討論。 (參見(jiàn)“神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征概述”，關(guān)于‘抗體篩查’一節(jié))

如果患者沒(méi)有已知的癌癥診斷，接下來(lái)也應(yīng)進(jìn)行隱匿性惡性腫瘤評(píng)估。因?yàn)樵谀挲g較大的LE患者中，大多數(shù)潛在腫瘤為SCLC，所以患有這種綜合征的患者應(yīng)優(yōu)先選擇胸部影像學(xué)檢查。 (參見(jiàn)“神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征概述”，關(guān)于‘隱匿性惡性腫瘤’一節(jié))

治療方法 — 關(guān)于副腫瘤性和自身免疫性腦炎診斷和治療的流程途徑列在圖中。

特定的抗腫瘤治療可能引起神經(jīng)系統(tǒng)改善。

對(duì)正在治療腫瘤的患者及非副腫瘤綜合征患者，免疫抑制治療(糖皮質(zhì)激素、IVIG和血漿置換)可能有幫助(表 2)[14,125,126]。當(dāng)其他免疫治療無(wú)效時(shí)，環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗可能有效[54,127]。由于永久性后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)，已排除感染(特別是單純皰疹腦炎)的具有特征性臨床和放射學(xué)表現(xiàn)的患者，應(yīng)行免疫抑制治療而不必等待癌癥診斷或抗體表征結(jié)果[128]。目前尚無(wú)對(duì)副腫瘤性或自身免疫性腦炎患者的任何免疫治療形式的對(duì)照研究。我們的方法因疾病嚴(yán)重程度、潛在腫瘤狀態(tài)(如存在)和其他因素而不同。上文概述了抗NMDA受體腦炎的一種治療方法。 (參見(jiàn)上文‘抗NMDA受體腦炎’)

在急性疾病過(guò)程中，癲癇發(fā)作應(yīng)使用抗癲癇藥物(antiepileptic drugs, AED)積極治療(參見(jiàn)“成人癲癇的初始治療”)。大多數(shù)患者不需要長(zhǎng)期AED治療[54]。

這些疾病患者的總體預(yù)后高度可變，取決于潛在腫瘤及其分期還有神經(jīng)綜合征的嚴(yán)重性。一些患者完全恢復(fù)，而其他患者死亡或遺留永久性神經(jīng)后遺癥。延誤診斷和治療與較差預(yù)后有關(guān)。

總結(jié)與推薦 — 副腫瘤性腦脊髓炎以神經(jīng)系統(tǒng)的數(shù)個(gè)區(qū)域受累為特點(diǎn)，包括顳葉-邊緣葉區(qū)、腦干、小腦、脊髓、后根神經(jīng)節(jié)和自主神經(jīng)系統(tǒng)。疾病的分布和癥狀不同。

●邊緣性腦炎(LE)以急性或亞急性心境和行為改變、短期記憶問(wèn)題、復(fù)雜-部分性癲癇發(fā)作和認(rèn)知功能障礙為特征。 (參見(jiàn)上文‘邊緣葉腦炎’)

●與副腫瘤性邊緣性腦炎(LE)有關(guān)的最常見(jiàn)腫瘤是肺癌[通常是小細(xì)胞肺癌(SCLC)]、精原細(xì)胞瘤和其他的睪丸腫瘤、胸腺瘤、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤，最常相關(guān)的抗體是抗Hu抗體。 (參見(jiàn)上文‘邊緣葉腦炎’)

●抗Hu腦脊髓炎患者常常有多灶性神經(jīng)受累，影響顳葉、腦干、小腦、背神經(jīng)根和/或自主神經(jīng)系統(tǒng)。在許多患者中，癥狀從后根神經(jīng)節(jié)開(kāi)始且可能始終局限于后根神經(jīng)節(jié)，引起亞急性感覺(jué)神經(jīng)元??；其他患者表現(xiàn)為更局限的腦干腦炎或邊緣性腦炎(LE)。 (參見(jiàn)上文‘抗-Hu腦脊髓炎’)

●已描述過(guò)其他細(xì)胞內(nèi)抗原(Ma2、CRMP5等)的特點(diǎn)。也已介紹了與它們相關(guān)的綜合征的不同臨床特點(diǎn)。 (參見(jiàn)上文‘細(xì)胞內(nèi)抗原的抗體’)

●對(duì)突觸蛋白的自身免疫也可引起邊緣性腦炎(LE)。這些綜合征與癌癥的相關(guān)性不定。迄今為止，抗-NMDA受體腦脊髓炎是這些綜合征中研究最佳的。 (參見(jiàn)上文‘突觸蛋白抗體’)

●副腫瘤性和自身免疫性腦炎需要與病毒性腦炎及影響大腦的其他傳染性、炎癥性和血管性疾病加以區(qū)分。應(yīng)排除代謝性和中毒性腦病及潛在癌癥轉(zhuǎn)移擴(kuò)散至大腦或腦膜的情況。 (參見(jiàn)上文‘鑒別診斷’)

●有這種臨床表現(xiàn)的大多數(shù)患者，應(yīng)行神經(jīng)影像學(xué)、腦電圖(EEG)、腰椎穿刺術(shù)及恰當(dāng)生物標(biāo)記物的血清學(xué)檢查。 (參見(jiàn)上文‘檢查’)

●關(guān)于副腫瘤性和自身免疫性腦炎診斷和治療的流程途徑列在圖中。特定的抗腫瘤治療可能引起神經(jīng)系統(tǒng)改善。對(duì)正在治療腫瘤的患者及非副腫瘤綜合征患者，行免疫抑制治療可能有幫助。由于永久性后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)，已排除感染(特別是單純皰疹腦炎)的具有特征性臨床和放射學(xué)表現(xiàn)的患者，應(yīng)行免疫抑制治療而不必等待癌癥診斷或抗體表征結(jié)果。 (參見(jiàn)上文‘治療方法’)