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《2015 WHO 2011 IASLC/ATS/ERS——肺腺癌病理新分類及臨床實踐》連載001 Jon Zugazagoitia1, Ana Belen Enguita2, Juan Antonio Nu?ez1 , Lara Iglesias1 ,Santiago Ponce1 1. Medical Oncology Department, 2. Pathology Department, Hospital 12 de Octubre,Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre i+12, Madrid, Spain Correspondence to: Jon Zugazagoitia. Medical Oncology Department, Hospital 12 de Octubre, Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre i+12. Avenida de Córdoba s/n,28041, Madrid, Spain. Email: jonzuga@gmail.com. 在2011版的國際肺癌研究協(xié)會(International Associationfor the Study of Lung Cancer，IASLC)/美國胸科學會(American Thoracic Society，ATS)/歐洲呼吸學會(European Respiratory Society，ERS)肺癌病理分類中肺腺癌的病理診斷發(fā)生了重大變化。這一新的病理分類不但會對臨床實踐的諸多方面產(chǎn)生重要影響，也為將來的研究指明了方向。該新分類與舊版2004年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)肺癌分類顯著不同，且是由多個學科專家共同制定的，而2004版則僅由病理學家執(zhí)筆完成。本文與正式發(fā)布的專家共識一樣，主要分為兩個部分：外科切除標本中肺腺癌的診斷與分類以及小活檢與細胞學標本中肺癌的診斷。目前手術(shù)切除標本的分類主要根據(jù)全面亞型分析中占主導的組織類型為依據(jù)，在亞型判定中以5%作為遞增單位進行劃分。這種新的評判方法導致這次新分類增加了新的病理亞型：原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)和微乳頭狀腺癌，并廢止了一些2004 WHO舊版分類中所使用的變異較多而容易導致混亂的術(shù)語(混合亞型腺癌和細支氣管肺泡癌 )。總之，這樣的病理分類改變可以使肺腺癌各亞型在形態(tài)學、臨床及生物學行為方面表現(xiàn)更為一致。Ⅰ~Ⅲ期患者的手術(shù)切除病灶病理亞型評估具有預后作用，而目前的數(shù)據(jù)也支持這些病理亞型對于輔助化療獲益的預測作用。此外，全面的病理亞型分析可能會影響TNM分期和早期患者的外科治療。另一方面，新版病理分類首次提出了標準化的小活檢及細胞學標本的診斷標準和術(shù)語。該標準不僅適用于腺癌也適用于其他類型的肺癌，由于具有重要的臨床意義，該標準特別強調(diào)對小標本腺癌與鱗狀細胞癌的鑒別。本文從臨床角度概括了新型肺腺癌分類的一些主要問題。作者還對外科切除標本的不同病理亞型及其最相關(guān)的臨床意義進行了描述。另外，作者也介紹了小標本中肺腺癌的新術(shù)語、診斷標準，以及其在轉(zhuǎn)移性肺癌患者診療中的重要性。最后，本文還探討了一些目前無法回答將來需要解決的問題。 關(guān)鍵詞：非小細胞肺癌(NSCLC)；腺癌；國際肺癌研究協(xié)會(IASLC)/美國胸科學會(ATS)/歐洲呼吸學會(ERS)病理分類；臨床意義 View this article at: http://dx./10.3978/j.issn.2072-1439.2014.01.27 1 引言 肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的癌癥致死病因。其中非小細胞肺癌占全部病例的85%以上，而肺腺癌這一亞型又占全部非小細胞肺癌的50%以上。在過去的幾年里，對于NSCLC生物學行為的深入理解大大改變了對其的治療方式，從而使患者，特別是晚期患者的預后有了很大改善。肺癌病理學在這一成就中居功至偉。以組織學為指導的培美曲塞和貝伐單抗治療能將晚期非鱗狀細胞癌的1年總生存率(overall survival，OS)顯著提升 [1,2] 。另一方面，主要針對肺腺癌基于基因分類的靶向治療為肺癌的個體化治療開辟了一片新天地 [3] ?；谶@一治療方面的背景以及既往肺腺癌繁雜的病理分類，新版肺腺癌組織學分類于2011年正式發(fā)表 [4] 。新的治療策略以及對肺癌生物學特性的深入理解使得該分類較2004年世界衛(wèi)生組織病理學分類發(fā)生了很大變化 [5] 。首先，該版分類的組織者認識到該分類的制定不僅需要病理學家還需要包括內(nèi)科醫(yī)生、分子生物學家、放射科醫(yī)生及外科醫(yī)生等多個學科的整合，并得到了國際肺癌研究協(xié)會(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)/美國胸科學會(American Toracic Society，ATS)/歐洲呼吸學會(European Respiratory Society，ERS)的資助。其次，新版分類涉及了關(guān)于小活檢及細胞學標本的處理、診斷及分類問題，這兩者占到了日常臨床肺癌標本的近70% [4] 。 在本文中，作者對新的肺腺癌病理分類及其對日常臨床實踐的指導意義進行了綜述。與新分類發(fā)布的專家共識原文 [4] 一樣，本綜述也分為兩個部分進行介紹：對外科手術(shù)切除標本病理學亞型的描述以及晚期肺癌小活檢與細胞學標本的診斷、處理及術(shù)語。 2 外科手術(shù)切除標本的診斷及病理分類 2.1 較2004年舊版WHO肺腺癌病理分類的變化 肺腺癌在組織病理學及臨床表現(xiàn)中的高度異質(zhì)性是該病理分類所面臨的一個主要挑戰(zhàn)。新版的肺腺癌病理分類相比之前版本有了一個明顯的進步，即它從形態(tài)學、臨床及生物學意義的相關(guān)性方面將肺腺癌分層為更一致的亞組。其中最明顯的改變就是廢棄了“支氣管肺泡癌(bronchiolo-alveolar carcinoma，BAC)”這一術(shù)語。該術(shù)語是基于組織形態(tài)學模式的一個概念，但其中至少包括了5種不同臨床及腫瘤生物學特性的亞型 [6] ，這一點我們會在后面詳加敘述。除去這一概念的變化，其他重要的變化如下：首先，舊版分類的一個主要局限是90%以上的浸潤性肺腺癌都被劃入混合型腺癌中，這一分類無法提供任何有用的臨床信息以供應用。為解決這一問題，新版分類并未沿用“混合型腺癌”這一術(shù)語。取而代之的是，將浸潤性肺腺癌根據(jù)全面的病理組織學分類評價中占主導的亞型進行分類，而全面的病理組織學分類評價則是將不同組織亞型以5%作為最小單位進行半定量測算 [4] 。其次，對于<3 cm而呈鱗屑樣生長的腺癌(呈肺泡性或原位生長)引入了兩個新的術(shù)語：對于缺乏浸潤性的稱為原位腺癌(adenocarcinoma="" in=""><5 mm，minimally="" invasive="" adenocarcinoma，mia)。這意味著ais成為繼腺瘤樣增生之后第二種肺腺癌癌前病變="" [7]="" 。第三，微乳頭狀腺癌被獨立劃分為一種亞型。這一劃分的根據(jù)是之前對于其不良預后的報告，甚至在臨床ⅰ期術(shù)后患者中該亞型的預后也很差="" [4]="" 。第四，鱗屑生長為主型腺癌這一術(shù)語主要用于鱗屑狀生長為主的浸潤性腺癌且其至少有一處浸潤成分="">5 mm(非鱗屑樣生長)。第五，黏液性BAC與非黏液性BAC不再出現(xiàn)在同一亞型中。黏液性BAC被重新定義為黏液性AIS、黏液性MIA以及一個新引入的亞型浸潤性黏液腺癌(IMA，原黏液性BAC)，這些黏液腺癌與大塊浸潤性腺癌在分子生物學、放射學及臨床行為有顯著區(qū)別。因此，既往的BAC在新版分類中包含了五種不同的亞型，主要包括AIS、MIA、鱗屑生長為主型腺癌、IMA和伴鱗屑生長的晚期腺癌 [6] 。最后，印戒細胞腺癌和透明細胞腺癌都不再出現(xiàn)在新版分類中。兩者被認為是細胞學改變且可見于所有組織亞型中。目前在病理評價時需要計數(shù)這些特殊細胞占整個腫瘤的百分比而非將其視為獨立的組織學亞型 [7] 。表1總結(jié)了手術(shù)切除標本的2004年舊版WHO分類與當前肺腺癌病理分類的重大區(qū)別。 2.2 不同病理亞型的介紹 2.2.1 浸潤前或微浸潤性腺癌 AIS的定義是較小(<3><5 mm)的、所含細胞較多且多種不典型細胞增生的病變="" [7]="" 。從流行病學方面看，ais在肺腺癌中所占比例較小，僅占白種人病例的1%~5%和黃種人病例的5%~8%="" [10-15]="" 。雖然舊版將該亞型歸入bac腫瘤分類，但我們應該看到既往被診斷為bac的病例實際上大多數(shù)都是浸潤性腫瘤="" [6]="" 。mia也是小腫瘤(3=""><5><8%~10%)且在不同人種間存在較大差異 [8-15]="">
放大] AIS，原位腺癌。 這里必須強調(diào)，完整取材的標本對于AIS或MIA的診斷是不可或缺的基礎(chǔ)，因此兩者的診斷需要外科術(shù)后切除標本作為取材。如病變須完整切除或取材，那么術(shù)前應進行CT掃描以確定其位置及范圍 [7] 。鱗屑樣生長在CT掃描中通常與磨玻璃樣影像相關(guān)，而浸潤結(jié)構(gòu)在放射學中呈實體樣顯影 [16] 。 2.2.2 浸潤性腺癌 浸潤性腺癌占手術(shù)切除肺腺癌的70%~90%，且常由多種異質(zhì)性的病理亞型結(jié)構(gòu)混合存在。如前文所述，在2004年舊版WHO分類中多數(shù)腺癌歸類為混合型 [5] 。通過目前全面病理分類評估，浸潤性腺癌根據(jù)其主要的病理亞型組分進行分類。專家共識也建議將非主要的病理組分的百分比在病理報告中進行描述 [7] 。 鱗屑為主型腺癌在鱗屑樣生長方面與AIS和MIA有相似的形態(tài)學特征，但要診斷為該類型腺癌需要有以下之一方可成立：腫瘤中至少要有一個浸潤灶>5 mm；腫瘤大小>3 cm；有淋巴、血管或胸膜的浸潤；腫瘤有壞死。值得一提的是，盡管鱗屑樣生長可見于任何亞型的浸潤性腺癌、浸潤性黏液腺癌或轉(zhuǎn)移性腺癌中，但鱗屑樣為主腺癌定義是指以鱗屑樣生長為主要病理亞型的非黏液性腫瘤。在舊版分類中并沒有對鱗屑樣生長的亞型進行定量評估(原BAC模 式)，一些鱗屑樣為主型的腺癌被混合在異質(zhì)性強的混合亞型中了 [6,7] 。 在舊版分類中腺泡為主型腺癌已是一種獨立的病理亞型。其形態(tài)學特征為圓形腺體周圍有放射狀環(huán)繞的腫瘤細胞(圖2A)。該型是肺腺癌中最多見的類型，在一些研究中其占到了全部浸潤性腺癌的40%以上。但該分類仍然具有臨床表現(xiàn)異質(zhì)性的局限。鑒于此，將在此型中反復出現(xiàn)的篩狀結(jié)構(gòu)作為一個亞型獨立出來并發(fā)現(xiàn)其與臨床Ⅰ期術(shù)后患者的不良預后相關(guān)。實際上，已有提議將篩狀腺癌(10%)作為肺腺癌一個新的病理亞型 [17] 。不過，這還需進一步的驗證工作才能使其進入常規(guī)病理診斷和臨床實踐中。 乳頭狀腺癌是舊版2004年WHO分類的亞型之一 [5] 。其形態(tài)學特征為腺細胞以纖維血管為中心生長(圖2B)。 實體型肺腺癌鏡下呈大片平鋪的多邊形腫瘤細胞，無特別的生長方式(鱗屑樣、腺泡、乳頭狀或微乳頭狀)存在(圖2C)。這一亞型與舊版的病理分類一致 [5] 。需要注意的是，雖然透明細胞和印戒細胞可出現(xiàn)于任何亞型中，但兩者的出現(xiàn)仍與實體型腺癌有很強的相關(guān)性。 微乳頭狀腺癌曾出現(xiàn)在2004年的WHO分類中 [5] ，但當時由于沒有有效的數(shù)據(jù)支持而無法將其作為一種獨立的病理亞型 [5] 。從那時開始，眾多研究將重點著眼于該腫瘤的不良預后及臨床意義，繼而促進了目前這一亞型的正式確立 [4] 。該類腫瘤在形態(tài)學上表現(xiàn)為無纖維血管、核心呈簇狀的乳頭狀腫瘤細胞(圖2D)。 圖2 最常見侵襲性腺癌亞型 (A)腺胞型腺癌；(B)乳頭型腺癌；(C)實體型腺癌；(D)微小乳頭狀腺癌[蘇木素?伊紅(HE)染色；20倍放大]。 |
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