陸思嘉 博士

單細胞測序是生命科學研究的極致所在

億康基因總經理兼聯(lián)合創(chuàng)始人

MALBAC?發(fā)明人，共發(fā)表SCI首輪論文數(shù)十篇

本期NGS接龍活動，測序中國對話了生殖健康領域著名企業(yè)億康基因總經理兼聯(lián)合創(chuàng)始人陸思嘉博士。陸思嘉博士是MALBAC?單細胞全基因組擴增技術的發(fā)明人，這一技術目前在輔助生殖、產前診斷、優(yōu)生優(yōu)育、腫瘤篩查等領域取得了重要進展并已成功投入臨床應用。在專訪中，陸思嘉博士暢談了他的跨界科研經歷、他對生命的理解以及他對科學極致的追求。

“我是一個典型的跨界科學研究者”

陸思嘉博士的本科就讀于復旦大學，其專業(yè)為物理與光學技術，從事激光系統(tǒng)、超快光學、顯微鏡等精準檢測相關領域的研究。在當時，正值二代測序技術剛剛起步，如何將光學的精準檢測運用到當時剛起步的二代測序中，成了陸博士前往哈佛求學的一個最大動力。

畢業(yè)后，陸博士如愿來到哈佛大學，并師從國際知名化學家、美國科學院院士謝曉亮教授。進入哈佛后，正逢謝院士負責的單細胞擴增研究項目啟動，陸思嘉博士的研究領域從光學物理領域逐漸轉到了基因領域，并在長達5年的碩博生涯中開始了二代測序方面的研究。

陸博士幽默地回應道，自己是一個典型的跨界科學研究者，暢游于物理、化學、超快光學、基因組學、遺傳學、胚胎學等領域之間。而基因組學和基因測序本身就是跨界的，不屬于任何傳統(tǒng)的研究方向。從化學反應的鑒別、光學的可視化到貫穿測序過程中的工程和算法支撐，都是基因測序必不可少的科技因素。

對于自己的科研經歷以及本世紀前二十年這一場基因測序技術的浪潮，陸思嘉博士也頗有感觸，“我覺得以后的科學進步，從NGS到基因組學，都將是一個多學科的交融過程。基于這一點，我認為國內的教育體制和產業(yè)體制都需要進一步改革，以適應新環(huán)境和新變化。國外的實驗室大多具有多學科融合的特點，例如我們組里面有工程、物理、化學、計算機等各種成員，但是國內這種情況較為少見。中國的測序產業(yè)只有在教育體制、科研體制和產業(yè)體制發(fā)生變革后，才能加速登上新的臺階。”

此外，陸博士格外強調了“產學研”合作對科技成果轉化的重要性。他表示：“從中國的各行業(yè)發(fā)展上來看，‘產學研’的基礎并不是很好。在美國，很多高校的學生會接受企業(yè)的聯(lián)合培養(yǎng)，他們也會更加理解產業(yè)的特點和需求，產業(yè)界也會積極與高校的教授進行合作，共同進行研發(fā)，加速科技成果的轉化。國內應該建立產學研各部門聯(lián)合培養(yǎng)學生、共同研發(fā)、共享科研成果的機制，共同推進高端人才的培養(yǎng)和產學研的協(xié)作，推進科研水平和臨床診療水平的提高。”

在其看來，企業(yè)應該與科研院所、醫(yī)療機構建立廣泛合作。企業(yè)可以利用自己的技術優(yōu)勢幫助科研院所或醫(yī)療機構建立技術平臺，將產品和服務提供給興趣和研究方向不同的研究者，最大效益地開發(fā)新技術的應用并推廣其價值。

單細胞測序：探索生命的一扇窗

細胞是生物體最小的結構和功能的基本單元，其中的DNA攜帶了除其他體細胞突變外所有表征該生命體特點的信息；此外，細胞也是突變和遺傳的載體單元。因此，理解一個生物體，理解一個生命過程，最直接的手段就是研究單細胞層面上發(fā)生的事情。

他認為，單細胞測序是當前生命科學研究的極致所在，相關研究對于胚胎發(fā)育、神經發(fā)育等領域有決定性的推動作用。而單細胞或者少量細胞的測序的主要困難在于，測序的第一步需要先將樣本擴增，一旦復制中出現(xiàn)微小的錯誤，在接下來的指數(shù)復制過程中，錯誤會被不斷放大，最終導致我們無法區(qū)分這種錯誤是來自“副本”還是來自“母本”的。

MALBAC?技術利用某種環(huán)狀結構將副本的復制鎖定，讓拷貝無法復制自己，所有的拷貝只能來自母本。歷時兩年，在無數(shù)次的失敗中不斷改進，成熟的MALBAC?技術最終被研究出來，與傳統(tǒng)技術比起來，準確性和覆蓋度都要好很多，對腫瘤細胞的DNA檢測覆蓋度高達93%，通常的技術手段只能做到50%~70%。據(jù)悉，陸思嘉博士已成功將該技術運用于了輔助生殖、腫瘤研究等領域，并推動了單細胞測序的研發(fā)和應用。

從實驗室走向臨床，我所做的只是追求極致

從科研走向創(chuàng)業(yè)，將科研成果投入應用，是很多科學家的選擇。陸思嘉博士表示，最初的想法就是希望自己的成果能為人類健康事業(yè)的進步做出貢獻，而非僅僅停留于紙面的科學論文。MALBAC?的相關文章發(fā)表后，實驗室收到一名患者家屬來信，詢問其科研成果能否讓其罹患遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤遺傳病的家人得到健康的下一代。這個契機觸動了謝教授及其團隊，他們意識到自己的成果可以幫助中國廣大的遺傳病患病群體，該技術的落地或將大幅改善下一代的健康狀況和生活水平。

“沒想到這么快就從實驗室走向臨床應用。我們早就預測這種技術可應用的空間很大，但具體用在哪些方面，我們并未多想。當時只是想追求科學上的極致。誰也沒有料到，MALBAC?技術這么快就能夠造?；颊?，”陸思嘉博士笑談道。

2014年9月，全球首例MALBAC-PGD?健康寶寶出生，體重4030克，身長53厘米，隨后的臍血基因檢測再次證明，寶寶不攜帶遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤的致病位點。截至2017年，億康基因運用該項技術成功阻斷遺傳病150余種，已幫助2000多個家庭獲得健康的寶寶。

“已來”和“未來”，是應該抓緊的“將來”

談及當前行業(yè)的突出問題，陸思嘉博士指出，中國基因行業(yè)的第一個問題在于大部分企業(yè)處在產業(yè)鏈的服務端，即提供測序服務階段。而實力強大的企業(yè)應該走到基因產業(yè)的最上游，即測序儀的研發(fā)和生產、測序新技術的開發(fā)等環(huán)節(jié)。從完整的、健康的產業(yè)鏈的角度上來說，如果中國企業(yè)對測序儀生產這樣上游環(huán)節(jié)沒有足夠的把控力，整個產業(yè)將置身于危險之中。因為整個國內產業(yè)將受限于國外廠家，任何商業(yè)的問題都將對國內的基因產業(yè)帶來無法彌補的損失。他強調，國家應該大力支持有實力的企業(yè)，并把這一部分產業(yè)的基礎打牢。

第二點在于臨床應用，也就是整個產業(yè)鏈的最下游。他認為，除了NIPT以外，大部分臨床檢測都不敢自稱從技術到審批等全部環(huán)節(jié)都較為成熟；也有很多有價值的技術沒有落地，沒有在實際應用中體現(xiàn)科技的價值，更沒有為人類健康事業(yè)的前進發(fā)揮其應有的作用。

面對目前國內的基因行業(yè)上下游存在的問題，陸博士預言，未來國內應該會出現(xiàn)有實力的測序儀生產商。目前國內已有企業(yè)在相關領域取得初步成果，而未來誰將獨占鰲頭尚有待觀察；其次，將會涌現(xiàn)出很好的大數(shù)據(jù)企業(yè)，IT和互聯(lián)網的發(fā)展將會促成基因行業(yè)數(shù)據(jù)庫的建立，大數(shù)據(jù)推動科研和臨床的發(fā)展已經成為新常態(tài)；最后，基因測序服務也將會進一步細分，并為病人提供病前、治療中和治療后全方位的、個體化的診療服務。

過去、現(xiàn)在和可以預見的將來，這里是一片藍海。