抗HER-2治療在乳腺癌和胃癌中獲得的巨大成功，使人們開始了對結直腸癌中HER-2的研究。但HER-2在結直腸癌中的低表達的現(xiàn)實，卻比較令人失望。從文獻回顧的結果來看，轉移性腸癌（mCRC）中患者陽性率2-4%，RAS野生型患者中陽性率5-6%；而且HER-2陽性與KRAS突變基本不會同時出現(xiàn)，此外文獻研究還發(fā)現(xiàn)，RAS野生型mCRC患者HER-2陽性表達，抗-EGFR治療效果不佳。在一項入組多項大宗臨床試驗患者的回顧研究的結果來看，IV期腸癌的HER-2表達率約2.1%，顯著高于 II–III期腸癌（ 0.2%）；RAS野生型mCRC中HER-2陽性表達率為 5.2% ，顯著高于突變型（1.0%）。（圖1）。

▲  圖 1

由于這個現(xiàn)實，既往很多的臨床研究都以失敗告終。早在2003年，ASCO發(fā)言的一項臨床試驗，就研究了FOLFOX＋ 曲妥珠單抗（trastuzumab）治療初始治療失敗的mCRC。但該試驗還是結果失敗告終：有效率低，且生存沒有獲益。但該研究除了樣本量不足外，最大問題就是沒有進行HER-2檢測，而且缺乏HER-2在結直腸癌中的檢測標準。因此，在2004年的美國學者進行的一項研究中，專門對患者進行了HER-2的檢測，并針對HER-2表達陽性的mCRC患者進行抗HER-2治療。盡管研究由于沒有達到入組17例患者的計劃而被提前終止，但在入組的9例HER-2陽性患者中，有7例患者存在影像學可評價病灶，5例PR（71.4%）。因此研究認為，HER-2在轉移性腸癌中陽性表達率的確很低，盡管證據(jù)顯示對部分患者有效，但期功能仍需要進一步探索。（圖2）。

▲  圖 2

之前研究的失敗沒有讓意大利的研究團隊灰心。來自米蘭、帕多瓦、皮埃蒙特等多個腫瘤中心的學者，從2011年就開始了針對于HER-2在結直腸癌中的基礎和臨床研究。經(jīng)過大量的前期的分子機制研究，PDX動物模型研究，藥敏試驗，最終他們認為抗HER-2治療在結直腸癌中是可行的。并在2012年8月開始了這項名為“HERACLES” (HER-2 Amplification for Colo-rectaL cancer Enhanced Stratification)的臨床試驗，結果發(fā)布在2016年4月的柳葉刀（腫瘤學）雜志上。（圖3）。

▲  圖 3

HERACLES研究的研究對象為HER-2陽性且KRAS外顯子2野生型的 mCRC患者。治療方案為：曲妥珠單抗（T）聯(lián)合拉帕替尼（L）。入組標準：經(jīng)標準治療失敗，且HER-2 ［>50%的細胞IHC3 或2 ，同時FISH陽性（HER-2：CEP17＞2）］的mCRC患者。給藥方案：拉帕替尼口服給藥，每日1次；曲妥珠單抗靜脈給藥，每周一次，均為標準劑量，21天1周期。每8周評效一次。研究終點：ORR；預計研究觀察到的陽性客觀緩解（ORs）為6/27（α=0.05；β=85%；H1=30%）。（圖4）。

▲  圖 4

結果顯示，截至2015年1月31日該研究篩選出913例患者，HER-2陽性者44例（4.8%），其中23例符合評價標準：2F/21M，中位年齡63歲。中位既往方案數(shù)為5（r=3-8）毒副反應：僅限于2級腹瀉、乏力、皮疹（1例3級）。主要研究終點達到：ORs 8/23 （ORR=35%），8例PR的患者中有7例為HER-2 IHC3 ，中位疾病進展時間為5.5個月，療效持續(xù)時間為8 、12 、14 、24、32＋、54 和55 周。ORR：35%。（圖5）。

▲  圖 5

18例患者出現(xiàn)腫瘤縮?。?8／23（CR＋PR＋縮小SD）。生存結果顯示，HER-2 copy數(shù)更高的患者接受抗HER-2治療后的生存更好。（圖6、7）。

▲  圖 6

▲  圖 7

研究總結認為，HER-2擴增突變是轉移性結直腸癌中，與臨床治療和結局顯著相關的一種基因突變。KRAS外顯子2（12/13編碼區(qū)）野生型的mCRC患者中，HER-2擴增突變的幾率大約為3-5%。抗HER-2治療效果與HER-2基因擴增水平有關?？笻ER-2治療可以作為一種新的靶向治療方法，治療HER-2陽性的晚期結直腸腫瘤。