Clopidogrel loading dose versus maintenance dose to treat patients with acute ischaemic stroke in China (CLASS-China): results from a prospective double-blind randomised clinical trial

Zhao Ying, Yang Wanyong, Tan Zefeng, Wang Wenmin, Xiao Weimin, Zeng Jinsheng, Anding Xu

DOI: 10.1136/svn-2017-000072 Published 21 June 2017

【作者&解讀專家簡介】

徐安定 教授

徐安定，德國醫(yī)學(xué)博士，二級教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院院長、腦血管病中心主任、暨南大學(xué)臨床神經(jīng)科學(xué)研究所所長。中國卒中學(xué)會第一屆理事會副會長，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會卒中預(yù)防與控制專業(yè)委員會第二屆副主任委員，國家衛(wèi)計(jì)委腦卒中防治工程委員會常委，國家衛(wèi)計(jì)委腦卒中醫(yī)療質(zhì)量控制專家組專家，教育部臨床醫(yī)學(xué)教育指導(dǎo)委員會委員，中國卒中學(xué)會腦血流與代謝分會副主任委員，中國卒中中心聯(lián)盟培訓(xùn)委員會副主任委員，世界卒中組織（WSO）會員，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組委員，中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)病學(xué)分會委員，中國卒中學(xué)會腦血流與代謝分會副主任委員，廣東省卒中學(xué)會第一屆理事會會長，廣東省醫(yī)院協(xié)會副會長，廣東省醫(yī)師協(xié)會副會長，廣東省醫(yī)學(xué)會常務(wù)理事，廣東省醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會副主任委員，廣東省醫(yī)師學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會顧問（前任副主任委員），Stroke & Vascular Neurology副主編及多家核心期刊雜志編委。

從事臨床醫(yī)教研工作34年，專長于神經(jīng)內(nèi)科疾病，特別是腦血管病的急救和防治。近十年負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金及其他省部級各類基金等項(xiàng)目30余項(xiàng)，基金總額1000余萬元。主編、副主編、參編專著6部，參編本科教材2部。發(fā)表論文140余篇，其中SCI論文42篇；多個全國、國際會議學(xué)術(shù)委員及應(yīng)邀學(xué)術(shù)講座專家。參與中國腦血管病指南、系列專家共識的制定，并主持3部專家共識/指南寫作。中國缺血性卒中病因?qū)W分型主要作者和CHANCE研究作者之一。牽頭進(jìn)行國內(nèi)多中心急性腦梗死溶栓流程再造研究；國際上率先開展負(fù)荷劑量氯吡格雷治療急性腦梗死的多中心研究；國內(nèi)首次驗(yàn)證STAF評分對篩查腦梗死合并房顫的效價；首次系統(tǒng)研究中國腦卒中患者他汀治療的合適劑量。歷獲廣東省衛(wèi)生系統(tǒng)先進(jìn)個人、廣東省醫(yī)學(xué)會先進(jìn)個人、國家衛(wèi)計(jì)委腦卒中防治工程突出貢獻(xiàn)專家等。

【中文解讀】

一、研究背景

有資料顯示，小卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack, TIA）后7d內(nèi)的復(fù)發(fā)率可高達(dá)近10%，而急性腦梗死后進(jìn)展性卒中（Stroke in Progression，SIP）的發(fā)生率可高達(dá)30%，甚至更高。早期復(fù)發(fā)或SIP是影響病人預(yù)后的重要因素。因此，有效地降低起病7d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)或SIP，可以改善病人的預(yù)后，具有重要的臨床意義。

作為ADP受體拮抗劑的氯吡格雷，在心腦血管高危人群的二級預(yù)防中具有較阿司匹林更好的有效性和安全性。氯吡格雷治療急性冠脈綜合征已經(jīng)得到大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，雖然氯吡格雷治療急性腦梗死尚缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但在理論上氯吡格雷應(yīng)具有較阿司匹林更好的效果。2007年美國卒中協(xié)會成人腦梗死早期干預(yù)指南將開展氯吡格雷治療急性腦梗死的臨床研究作為III級推薦。然而氯吡格雷藥代動力學(xué)研究表明，常規(guī)劑量（75mg.d-1）需要7d才能達(dá)到對血小板的最大抑制作用，而負(fù)荷劑量（首劑300mg，之后75mg.d-1）在3h內(nèi)即可達(dá)到對血小板的最大抑制作用?；谶@一現(xiàn)象，眾多心臟研究將負(fù)荷劑量氯吡格雷應(yīng)用于臨床，證實(shí)其良好的安全性和有效性。

急性腦梗死后7d內(nèi)存在較高的復(fù)發(fā)或SIP，而氯吡格雷需要負(fù)荷劑量才能在短時間內(nèi)迅速起效，因此治療急性腦梗死使用氯吡格雷應(yīng)采取負(fù)荷劑量，但迄今為止尚缺乏相應(yīng)的臨床研究證據(jù)。

本研究希望通過在南中國地區(qū)組織前瞻性、多中心、平行、雙盲隨機(jī)對照臨床研究，評價負(fù)荷劑量氯吡格雷治療非心源性急性缺血性卒中的有效性和安全性。

二、研究方法

CLASS-China研究是在南中國大陸發(fā)起的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照的前瞻性臨床試驗(yàn)。納入急性非心源性缺血性卒中患者。發(fā)病時間在48小時內(nèi)，溶栓患者被排除在外。患者被分為負(fù)荷劑量組和常規(guī)劑量組。主要終點(diǎn)事件是卒中復(fù)發(fā)率或SIP。危及生命的出血被定義為主要安全事件。統(tǒng)計(jì)方法采用意向治療分析方法。

三、研究結(jié)果

從2008年2月28日至2010年3月，16家研究中心共納入303例患者，有6例患者因缺失基本數(shù)據(jù)而被刪除。兩組在人口學(xué)資料和基線數(shù)據(jù)之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所有的終點(diǎn)事件發(fā)生率是15.5%，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（負(fù)荷劑量組16.1% [24/149]，常規(guī)劑量組14.9% [22/148]，P=0.782）。90天死亡或依賴率在負(fù)荷劑量組為19.6%，稍低于常規(guī)劑量組23.4% （P=0.444）。負(fù)荷劑量組有2例致命性出血（1.3%），常規(guī)劑量組有4例致命性出血（2.7%），P=0.674。兩組在不良事件和嚴(yán)重不良事件上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

四、研究結(jié)論

與常規(guī)劑量氯吡格雷相比，本研究未能顯示負(fù)荷劑量氯吡格雷減少急性非心源性缺血性卒中患者的卒中復(fù)發(fā)率或SIP。

五、展望

我們前期研究的預(yù)試驗(yàn)結(jié)果提示本研究所需要的樣本量為600例，因藥物過期等因素最終只納入了297例患者，這可能是導(dǎo)致我們研究結(jié)果為陰性的一個重要因素。但我們的結(jié)果顯示對比常規(guī)劑量氯吡格雷，負(fù)荷劑量氯吡格雷有減少患者死亡或依賴率以及出血事件的趨勢，這尚需要更大的樣本量去證實(shí)。

感謝暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院徐安定教授團(tuán)隊(duì)對SVN中文解讀工作的學(xué)術(shù)支持！

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