作者丨Joy

來(lái)源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

4年前，安吉麗娜·朱莉通過(guò)基因檢測(cè)確定遺傳缺陷基因BRCA1突變，醫(yī)生估測(cè)她的乳腺癌和卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為87%和50%，因此朱莉先后切除了雙側(cè)乳腺、卵巢和輸卵管，并由此引發(fā)“朱莉效應(yīng)”，讓BRCA基因聲名鵲起。

BRCA突變攜帶者面臨著更高的乳腺癌和卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)是毋庸置疑的，但這種風(fēng)險(xiǎn)究竟有多高？哪些因素會(huì)進(jìn)一步增加其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？如何才能進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)估，給BRCA突變攜帶者最佳的臨床管理？

6月20日，劍橋大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）在線發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性研究的相關(guān)數(shù)據(jù)，不僅評(píng)估了BRCA1/2突變攜帶者在不同年齡階段的患癌風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)探索了癌癥家族史和基因突變位點(diǎn)對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，為合理的癌癥篩查及預(yù)防性治療提供了重要依據(jù)。

研究揭秘：BRCA突變到底意味著什么？

該研究于1997-2011年納入致病性BRCA1/2突變攜帶女性9856例，其中BRCA1突變者6036例、BRCA2突變者3820例，入組時(shí)未患癌者5046例、已發(fā)乳腺癌和/或卵巢癌者4810例。中位隨訪5年，主要研究終點(diǎn)為乳腺癌、卵巢癌及對(duì)側(cè)乳腺癌的年發(fā)病率、標(biāo)化發(fā)病率和累積風(fēng)險(xiǎn)。

隨訪期間，3886例入乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分析組，5066例入卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分析組，2213例入對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分析組。其中426例被診斷為乳腺癌，109例被診斷為卵巢癌，245例被診斷為對(duì)側(cè)乳腺癌。

1. 乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

· 至80歲時(shí)，BRCA1和BRCA2突變攜帶者的乳腺癌累積風(fēng)險(xiǎn)分別為72%（95%CI 65%~79%）和69%（95%CI 61%~77%）。

· 以每10年為一個(gè)年齡段，BRCA突變攜帶者的乳腺癌發(fā)病率自21-30歲開(kāi)始迅速增加，其中，BRCA1攜帶者在31-40歲達(dá)到峰值，BRCA2攜帶者在41~50歲達(dá)到峰值，隨后均保持相對(duì)穩(wěn)定的增速直到80歲（20~30/1000人年）。

2. 卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

· 至80歲時(shí)，BRCA1和BRCA2攜帶者的卵巢癌累積風(fēng)險(xiǎn)分別為44%（95%CI 36%~53%）和17%（95%CI 11%~25%）。

· BRCA1/2突變攜帶者的卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在61-70歲有所增加。

· BRCA1攜帶者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于BRCA2攜帶者（HR 3.6； 95%CI 2.2-5.9； P<0.001）。

3. 對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

· 首次確診乳腺癌后，BRCA1和BRCA2攜帶者20年后發(fā)生對(duì)側(cè)乳腺癌的累積風(fēng)險(xiǎn)分別為40%（95%CI 35%~45%）和26%（95%CI 20%~33%）。

· BRCA1攜帶者：相比于首診年齡<40歲的女性，首診時(shí)40-50歲（HR 0.81；95%CI 0.58-1.12）或>50歲（HR 0.71；95%CI 0.45-1.11）的女性，再發(fā)生對(duì)側(cè)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更低。

· BRCA2攜帶者：相比于首診年齡<40歲的女性，首診時(shí)40-50歲（HR 0.73；95%CI 0.41-1.26）或>50歲（HR 0.76；95%CI 0.43-1.36）的女性，再發(fā)生對(duì)側(cè)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更低。

4. 癌癥家族史對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響

· 乳腺癌：隨著一級(jí)和二級(jí)親屬確診乳腺癌人數(shù)的增加，BRCA1/2突變攜帶者的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。BRCA1攜帶者（≥2例 vs 0例乳腺癌親屬 HR=1.99；95%CI 1.41~2.82），BRCA2攜帶者（≥2例 vs 0例乳腺癌親屬 HR=1.91；95%CI 1.08~3.37）。

· 卵巢癌：其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)因?yàn)橛袩o(wú)卵巢癌家族史發(fā)生變化。

5. 基因突變位點(diǎn)

· BRCA1攜帶者：突變位置在c.2282-c.4071之外的區(qū)域，乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高（HR 1.46；95%CI 1.11~1.93；P=0.007），卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不隨之改變。

· BRCA2攜帶者：突變位置在OCCR之外的區(qū)域較區(qū)域內(nèi)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高（狹義OCCR——HR 1.70；95%CI 1.18-2.6；P=0.005，廣義OCCR——HR 1.93；95%CI 1.36-2.74，P<0.001），卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不隨之改變。

參考資料：

Most Precise Estimates Ever of Cancer Risks WithBRCA （http://www./viewarticle/881869）

Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers  JAMA. 2017;317(23):2402-2416. doi:10.1001/jama.2017.7112

Lynn C. Hartmann, et al, The Role of Risk-Reducting Surgery in Hereditary Breast and Ovarian Cancer. NEJM, 2016; 374: 454-68

（本文為醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載需經(jīng)授權(quán)并標(biāo)明作者和來(lái)源。）