在古希臘神話中，特洛伊人拉奧孔和他的兩個兒子因告密罪，被希臘人派來的兩條巨蟒奪去性命，雕塑家將其痛苦的表情以及因痛苦導致的肌肉痙攣刻畫得淋漓盡致。圖片來自deviantart.com

撰文 | 蔡    冰

責編 | 葉水送

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提起五感，大多數(shù)人的第一印象肯定是“視、聽、觸、嗅、味”這五種最基本的感覺。雖然早在兩千多年前就有人將人類的感覺劃分成這五種基本的感覺，但是隨著科學的發(fā)展，感覺模態(tài)的分類逐漸增多，已遠超出了“五感”的范疇。現(xiàn)在的感覺模態(tài)可分為視覺、聽覺、嗅覺、味覺、化學感覺、平衡感覺、肌肉感覺和軀體感覺八大類。

軀體感覺是感覺系統(tǒng)中十分復雜的一類，包含了觸覺、壓覺、溫度覺和痛覺等小類，每一小類的軀體感覺還可繼續(xù)細分。痛覺是軀體感覺中十分特殊的一種，能夠導致痛覺的刺激形式也是多種多樣，這些刺激形式與其他軀體感覺甚至是其他感覺模態(tài)都有重疊；而感受痛覺的器官也不僅僅限于皮膚，各種器官甚至中樞神經系統(tǒng)都有可能。

痛覺既然是一種令人厭惡的感覺，那么我們?yōu)槭裁催€是需要它呢？痛覺的產生到底有什么意義呢？簡單地說，疼痛是動物在進化過程中逐漸形成的一種自我防御機制，它會給生物以警告，讓它們保護自己的身體，防止自己受到更多的傷害。

地球上的每一個生物都不是孤立的，我們無時無刻不在與周圍的環(huán)境進行接觸，因此我們每一秒都會接收到大量的外界信號的輸入。但是如果這些信號都能夠傳輸?shù)酱竽X皮層并形成感覺，那么對于我們來說將會是一場災難。所以我們完全忽視了絕大多數(shù)的信息，以降低大腦這個CPU的運轉壓力。但是自然界中的危險是無處不在的，有些感覺信息的傳入可能意味著危險的來臨。所以在進化過程中，我們的機體逐漸形成了一種機制，即在一定閾值以上的物理刺激才能激活相應感受器形成特定感覺。而超過了一個更高的閾值，則會激活傷害性感受器，這樣強烈的刺激產生傷害性感受（即“急性痛”）可以讓身體迅速了解危險處境并且做出相應反應。所以說，有疼痛并不一定是一件壞事，相反疼痛對于人和其他動物來說都是必須的。

那么如果人不能感受到疼痛會變成什么樣子呢？現(xiàn)實生活中，有一種很罕見的疾病叫做“先天性無痛癥”。這種疾病類型的患者，其痛感的傳導受到阻滯，即喪失了痛覺，但冷熱、震動、運動感知等感覺則發(fā)育正常。無痛癥患者由于痛覺缺失，可出現(xiàn)多發(fā)性骨折、關節(jié)囊松弛、感染等癥狀，很容易造成小孩早夭?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，某些無痛癥是由于體內FAM134B或者SCN9A基因突變導致的，但是還有一些患者發(fā)病原因不明。所以說，能夠感受到疼痛并不一定是件壞事。

在古羅馬盛極一時的醫(yī)學觀點中，疼痛只是說明個體病情情況而已，除此之外再無其他價值。盡管疼痛有其癥狀，但我們不能把疼痛視為一種預警信號；疼痛既不能表示疾病來臨，也不能表示某種疾病的前期預兆，它只表示病情本身。疼痛沒有什么積極意義。然而蓋倫基于豐富的解剖經驗，強調了疼痛的重要性，不僅僅作為一種癥狀來分析，還從感覺和知覺的機能上來分析。蓋倫認為疼痛只是一種觸覺，當外部感應或者刺激不強烈時，觸覺主要表現(xiàn)為觸感和熱感，當外部感應或者刺激非常強烈時，觸覺就表現(xiàn)為疼痛感應。在古代，人們獲取知識十分有限的情況下，蓋倫的觀點已經十分具有說服力，對后世的影響深遠。

歷史的車輪滾滾向前，人類文明的腳步并不一定是前進的。中世紀的時候，基督教在歐洲越來越重要?；浇塘x認為：疼痛是神賜予人類的禮物，是一種使忠實信徒能夠更接近救世主的獻祭品，也是贖罪的一種方式。而在文藝復興時期，疼痛無論是作為超度的實驗，還是作為一種希望達到永生的方式，基督信仰和疼痛的關系都已經被神話了，這不得不說是一種倒退。令人欣慰的是，當時的解剖學迎來了復蘇，但是這并沒有加強人們對疼痛機理治療的理解，加上人們的愚昧，使得外科醫(yī)生消除病人疼痛的過程顯得格外艱難。

  笛卡爾的疼痛理論，人如同機器一樣，痛覺由神經傳入大腦，大腦再發(fā)號施令，指導肌肉系統(tǒng)，采取措施，避讓或逃跑。圖片來自Wiki

十六世紀，物理學和天文學的大發(fā)展成功促成了機械論宇宙觀的形成，在醫(yī)學界科學家們把人體視作機器，這種觀點對于感官機制概念的形成具有重要的作用。十七世紀英國著名的解剖學家托馬斯·威利斯就已經認為疼痛能夠警告有機體處在危險之中，讓人體免遭侵害，最終起到了保護人體的作用。這種對于疼痛的評價已經積極正面了許多。

十九世紀，人們對疼痛原因的認識有了越來越多的突破。理論方面，醫(yī)生和科學家們對于疼痛研究的新知識的認識不同導致了一場大的辯論。這場辯論的中心問題是如何解釋疼痛。辯論的一方支持中樞神經系統(tǒng)的觀點，而另一方則認為問題的答案在周圍神經系統(tǒng)，雙方觀點相逆，互不相讓。但是人們已經在皮膚中找到了一些特化的結構，并認為是傳遞軀體感覺的器官，而痛覺也真正從觸覺中脫離了出來。脊髓在痛覺中的作用也逐漸為人所知。在臨床方面，外科醫(yī)生們認識到了在手術過程中為病人減輕痛苦也是非常重要的。首先嗎啡在鴉片中被分離出來，并被證明是鴉片鎮(zhèn)痛的主要成分；其次乙醚、氯仿等氣體麻醉劑的發(fā)明及廣泛運用，開啟了現(xiàn)代麻醉技術的先河。

十九世紀后三十年和二十世紀上半葉，科學家們通過新技術和臨床檢驗確定了丘腦是感覺（包括痛覺）傳導束的重要中繼站，但是在大腦內尋找特定的“痛覺中樞”的努力卻以失敗告終。謝靈頓提出簡單反射是由激活皮膚或肌肉的感受器而引起，是運動的基本單位；提出“傷害感受神經”來取代“疼痛神經”，以更好地討論痛覺的傳輸機制而避免談及主觀情緒。

隨著分子生物學技術的誕生和現(xiàn)代電生理技術的不斷發(fā)展，科學家們對于疼痛的認識不斷加深，逐漸形成了現(xiàn)在的疼痛學。

背根神經節(jié)（dorsal root ganglion,DRG）和三叉神經節(jié)（trigeminal ganglion,TG）是軀體感覺傳入的第一站。其中的神經元是特化的假單極神經元，即軸突自胞體發(fā)出后分成兩支：一支較長伸向外周皮膚或者肌肉，神經末梢形成特化的感受器（圖3），以感受外界的各種刺激；一支較短伸向中樞并與其中的神經元形成突觸連接，以傳遞感覺信息。

 圖3. 皮膚中特化的外周皮膚機械感受器（Abraira& Ginty, Neuron, 2013）

外周感受器的命名是與其生理作用密切相關的，例如機械感受器（mechano receptor）和溫度感受器（thermal receptor）。一直以來，是否存在單獨的“傷害性感受器”一直是人們爭論的焦點。直到上世紀70年代初期，這個問題才得到初步的解決。神經生理學家記錄了大量單個神經纖維的傳入放電，發(fā)現(xiàn)有相當數(shù)量的傳入神經纖維只有給予皮膚傷害性刺激時才發(fā)生放電反應，說明這些傳入纖維外周端末梢所形成的感受器是專一的傷害性感受器。傷害性感受器在形態(tài)上是無特化的游離神經末梢（free nerve ending），廣泛分布在皮膚、肌肉、關節(jié)和內臟器官。

正如前所述，分子生物學技術和電生理技術的蓬勃發(fā)展，使得科學家們有能力給不同的外周感受器鑒定出不同的分子標記。近幾十年來疼痛領域最大的進展就是傷害性熱感受器——TRPV1通道的鑒定。TRPV1通道屬于瞬式電位受體通道（transient receptor potential channel）超家族，也被稱作辣椒素受體，于上世紀九十年代由加州大學舊金山分校的著名生理學家戴維·朱利葉斯鑒定出來。研究表明，TRPV1通道在43℃以上可以開放，也可以被辣椒素激活開放，TRPV1通道缺失的小鼠在一定程度上表現(xiàn)出了熱痛覺失敏的現(xiàn)象。這個研究同時也告訴了我們，辣并不是一種味覺，而應該屬于痛覺的一種。在之后的十幾年里，一些負責其他痛覺感受的通道也相繼被鑒定出來，很多也屬于TRP超家族（圖4）。

 圖4：傷害性感受器的多樣性（Basbaum et al; Cell, 2009）

不同的傷害性刺激激活特定的傷害性感受器，傷害性信號通過存在于背根神經節(jié)和三叉神經節(jié)的胞體與脊髓背角淺層的細胞發(fā)生突觸聯(lián)系。Rexed將脊髓分為10層，與感覺傳入有關的主要是Ⅰ～Ⅵ層和Ⅹ層。不同性質的傷害性感受器投射到脊髓背角淺層的不同分層中（圖5）。經過多種技術的結合，我們可以得到不同感覺纖維傳入脊髓背角的分布：傳導傷害性感受的Aδ髓鞘化纖維主要投射脊髓背角一、五層；肽能（peptidergic）C纖維主要投射脊髓背角一、二層，非肽能（nonpeptidergic）C纖維主要投射脊髓背角二層；而主要介導非傷害性感受的Aβ髓鞘化纖維主要投射向脊髓背角的三至五層。

 圖5：不同類型的DRG神經元向脊髓的投射分布（Basbaum et al; Cell,2009）

脊髓背角的神經元大部分是中間神經元，負責感覺信息整合和向上傳遞的投射神經元主要存在于脊髓背角的一層和四、五層。中間神經元大多數(shù)是抑制性神經元，且可以調控投射神經元的活性來參與感覺信息的整合。

每個人在日常生活中都有輕揉皮膚可局部止痛的經驗，這告訴我們不同的軀體感覺之間可以相互影響。疼痛領域的“閘門學說（gate control theory）”可以很好的解釋這種現(xiàn)象。閘門學說認為，傷害性纖維和非傷害性纖維的傳入都可以激活投射神經元，但是它們對于中間神經的作用是相反的。當傷害性纖維抑制中間神經元活動可導致傷害性信息的上傳，非傷害性纖維則會激活中間神經元減少或阻遏傷害性信息向中樞傳遞，使疼痛緩解。這個理論提出來之后雖然可以解釋很多現(xiàn)象，也有很多臨床證據(jù)的支持，但是一直缺乏實驗證據(jù)。直到近幾年，有幾種脊髓的中間神經元被鑒定出來，確實起到了疼痛閘門的作用。

脊髓背角的投射神經元可以通過包括脊丘束（STT）、脊網束（SRT）等不同的上行途經向大腦傳遞傷害性感受信息（圖6）。這些神經元傳導的傷害性神經沖動到最終到達丘腦?，F(xiàn)在不僅在形態(tài)學上證明了脊丘束纖維終止在丘腦的不同核團，而且用電生理的方法在其中可記錄到對傷害性刺激反應的神經元。丘腦內的一些神經元的軸突廣泛投射到大腦皮層，包括與情感相關的額皮層，也接收一些情感相關腦區(qū)的（如邊緣系統(tǒng)）的信息傳入，很可能參與了傷害性刺激與情緒反應的交互作用。脊網束也可以將傷害性信息傳入與恐懼情緒相關的杏仁核從而參與痛覺的建立。但是迄今為止，科學家們還是沒有找到一個特定的腦區(qū)對于痛覺的形成是必需的，即前文所說的“痛覺中樞”。而一些與痛覺相關的腦區(qū)也會將軸突向下投射到脊髓背角，用以調控（主要是抑制）傷害性信息的傳導，這就是痛覺的下行抑制通路。痛覺的傳導與其他軀體感覺相比十分復雜。

 圖6：疼痛的上行通路（Basbaum et al; Cell,2009）

急性痛對于我們來說可以算是一件好事，真正困擾科學家并且嚴重影響人們日常生活質量的是各種原因下產生的慢性痛。其中炎癥引起的慢性痛研究的最多也最清楚。首先，損傷組織周圍的神經末梢和其他細胞會釋放各種各樣的炎癥因子，總起來稱之為“炎癥湯（inflammation soup）”。這些因子會作用在傷害性感受器的末梢上，使得傷害性感受器過度激活傳遞大量傷害性信息，人們就會表現(xiàn)出痛覺過敏（hyperalgesia）或者異常疼痛（allodynia），這就是所謂的外周敏化。隨著時間的延長，外周的傷害性感受器的過度激活會導致中樞神經系統(tǒng)對于傷害性刺激反應的增強，從而產生中樞敏化。但是，炎癥反應引起的慢性痛相對來說比較好消除，一般我們在發(fā)炎的時候及時消除炎癥，疼痛反應也就會消失。

神經病理性痛是由軀體感覺神經系統(tǒng)的損傷及疾病引起的一系列疼痛的總稱。由于神經病理性痛的起因十分復雜，所以分類上包括外周神經系統(tǒng)病變（帶狀皰疹后遺神經痛、三叉神經痛、截肢術后幻肢痛等）以及中樞神經系統(tǒng)疾病引起的疼痛（卒中、脊髓損傷、多發(fā)性硬化癥等）。復雜的起因決定了其病理學機制也是極其復雜的，有很多機制已經被證明參與了神經病理性痛的發(fā)生和發(fā)展，因此在治療的時候需要根據(jù)起因采用不同的鎮(zhèn)痛藥物。

癌性痛是疼痛領域最近興起的熱點話題之一。癌癥患者最常見的癥狀是癌性疼痛。據(jù)不完全統(tǒng)計，70％的腫瘤患者在病程不同階段（尤其是晚期）都伴有疼痛。大部分癌性痛是由于腫瘤直接或間接（腫瘤組織的侵入和壓迫等）引起的疼痛，少部分是由于癌癥治療過程中的副作用（放療、化療造成組織損傷等）引起的。解除疼痛不僅可以減輕患者在精神上和肉體上受到的折磨，提高生活質量，而且有利于控制病情和進一步治療，延長患者生存期。雖然世界衛(wèi)生組織（WHO）提出了癌性痛用藥的三階梯原則可以在一定程度的控制大部分病人的疼痛，但是闡明癌性痛產生的神經生物學機制，開發(fā)特異性的鎮(zhèn)痛藥仍然具有巨大的現(xiàn)實意義和經濟價值。

疼痛是一門非常古老的學科，從古至今的醫(yī)生們?yōu)榱司徑獠∪说奶弁醋龀隽瞬恍傅呐?。時至現(xiàn)代，雖然我們掌握了先進的技術手段，但是距離我們完全了解疼痛（尤其是慢性痛）的神經生物學機制還有很長的路要走。雖然近幾十年的基礎研究中新的潛在的藥物靶點層出不窮，但是似乎對于臨床藥物的開發(fā)并沒有提供太大的幫助。然而我堅信，困難只是暫時的，疼痛領域的大發(fā)展和被疼痛折磨的患者們的春天必將到來！