抗生素耐藥性問題是當(dāng)今全球衛(wèi)生面臨的最大威脅之一。老牌抗生素耐藥率不斷升高，而近30年來又沒有新的抗生素被發(fā)現(xiàn)或合成。這意味著，我們最終可能沒有抗生素能對抗不斷出現(xiàn)的耐藥菌。因此，除了抗生素，科學(xué)家們也在努力尋找其他的抗菌方法。近日，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，一種分子誘餌可以靶向作用于腸道中能引起尿路感染的大腸桿菌，減少致病菌的同時(shí)不影響其他微生物組成。該研究發(fā)表于6月14日的Nature期刊上。

本研究的資深作者Scott J. Hultgren教授表示：“我們研究的最終目標(biāo)是幫助患者處理并預(yù)防復(fù)發(fā)性尿路感染的常見問題，同時(shí)幫助解決全球抗菌素耐藥性危機(jī)。”

由尿道致病性大腸桿菌（uropathogenic Escherichia coli，UPEC）引起的尿路感染（Urinary tract infections，UTIs）每年在全世界范圍內(nèi)影響著約1.5億人。尿路感引起疼痛，排尿灼熱和尿頻。嚴(yán)重時(shí)，感染可以傳播到腎臟和血液，甚至?xí)＜吧?。盡管抗生素能夠有效治療，但30-50％的患者會經(jīng)歷復(fù)發(fā)。并且，尿道致病性大腸桿菌對最后一線抗生素的耐藥性越來越強(qiáng)，使尿路感染成了抗生素耐藥問題發(fā)生的“重災(zāi)區(qū)”。

因此，研究人員希望能找到一些新方法，減少腸道內(nèi)尿道致病性大腸桿菌的數(shù)量，或許就能降低尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)，并預(yù)防一些復(fù)發(fā)性感染。

誘餌分子與細(xì)菌菌毛結(jié)合，使其無法附著于腸道

在大腸桿菌中，有一組專門負(fù)責(zé)編碼菌毛的基因，細(xì)菌表面的菌毛允許它們能夠附著在組織上，如同一個分子“魔術(shù)貼”。沒有這種菌毛，細(xì)菌就無法在腸道里生長。早期研究發(fā)現(xiàn)，這些菌毛能夠附著在膀胱表面的甘露糖（mannose）上。 進(jìn)而“抓住”膀胱上的甘露糖受體，因此細(xì)菌能夠避免在人們排尿時(shí)被清除。而缺乏這種菌毛的細(xì)菌不能在小鼠中引起尿路感染。

大腸桿菌Ⅰ型菌毛FimH黏附素使其能夠與甘露糖結(jié)合“抓住”膀胱上的甘露糖受體。圖片來源：維基百科

此前，Hultgren和共同作者，華盛頓大學(xué)生物化學(xué)和分子生物物理學(xué)副教授James W. Janetka博士，通過化學(xué)修飾甘露糖，構(gòu)建了一組名為甘露糖苷（mannosides）的分子。這種分子與甘露糖類似，但它們能夠通過菌毛更緊密地與細(xì)菌結(jié)合。然而，與甘露糖受體不同，這些甘露糖苷不附著于膀胱壁，因此與甘露糖苷結(jié)合的細(xì)菌被尿液沖洗出來。研究人員認(rèn)為，甘露糖苷能夠競爭性地與菌毛結(jié)合，因此通過甘露糖苷處理可以減少腸道中大腸桿菌的數(shù)量，并可能阻止細(xì)菌擴(kuò)散到膀胱。

為了驗(yàn)證這個猜想，他們將大腸桿菌的致病菌株引入小鼠的膀胱和腸道內(nèi)。研究人員給予小鼠三次口服劑量的甘露糖苷，然后在給予最后一劑甘露糖苷后檢測小鼠膀胱和膽汁中的細(xì)菌數(shù)量。他們發(fā)現(xiàn)，致病細(xì)菌幾乎被完全從膀胱中消除，在腸道中減少了一百倍。

該論文第一作者Spaulding說：“雖然我們并沒有完全消除這種腸道細(xì)菌，但結(jié)果仍然很有希望。減少腸道中致病細(xì)菌的數(shù)量意味著它們進(jìn)入尿道導(dǎo)致尿路感染的可能性更少?！?

甘露糖苷減少致病菌水平。圖片來源：Nature

甘露糖苷對無害菌群影響更小

研究人員研究的菌毛類型在大腸桿菌的大多數(shù)菌株和一些相關(guān)的細(xì)菌種類中也發(fā)現(xiàn)。理論上，甘露糖苷處理可能導(dǎo)致腸道中帶有同種菌毛的其他細(xì)菌被清除，就像抗生素治療殺掉目標(biāo)以外的細(xì)菌一樣。消除無害細(xì)菌可能擾亂菌群平衡，導(dǎo)致腸道疾病，這也是廣譜抗生素治療的風(fēng)險(xiǎn)之一。

研究人員測量了甘露糖苷治療后腸道微生物組成。他們發(fā)現(xiàn)，和致病菌相比，甘露糖苷對其他細(xì)菌的影響較小。這與用抗生素治療后觀察到的多種微生物豐度變化形成鮮明對照。

“這一發(fā)現(xiàn)令人興奮，因?yàn)槲覀冮_發(fā)出一種像分子手術(shù)刀一樣的治療劑，”Spaulding說，“它能特異性地清除目標(biāo)細(xì)菌，同時(shí)又保留其余微生物群落的完整性?！?

此外，由于甘露糖苷不是抗生素，它可能用于治療由耐藥菌株引起的尿路感染。尿路感染占美國每年所有抗生素處方的百分之九，因此這種避免使用抗生素治療的方法有助于抑制抗生素耐藥性的發(fā)展和傳播。

不過，這項(xiàng)在小鼠模型中進(jìn)行的研究還需要進(jìn)一步驗(yàn)證才能確定這種方法是否適用于人類。

參考資料：

Selective depletion of uropathogenic E. coli from the gut by a FimH antagonist

New treatment reduces E. coli, may offer alternative to antibiotics